Dla potrzeb załącznika stosuje się definicję nowej substancji czynnej pochodzenia chemicznego, biologicznego lub radio-farmaceutycznego określoną w wytycznych Komisji Europejskiej "Wytyczne dla Wnioskodawców" (Notice to Applicants (NtA)), zwanych dalej "NtA", tom 2A Procedures for marketing authorisation, rozdział 1, załącznik I Definition of a new active substances.

Przedstawienie dokumentacji dołączanej do wniosku

CTD dzieli się na pięć Modułów. Zawartość Modułu 1 została określona przez Komisję Europejską we współpracy z odpowiednimi władzami państwa członkowskiego Unii Europejskiej lub państwa członkowskiego Europejskiego Porozumienia o Wolnym Handlu (EFTA) - strony umowy o Europejskim Obszarze Gospodarczym, zwanego dalej "państwem członkowskim", Europejską Agencją Leków (European Medicines Agency (EMA)), zwaną dalej "EMA", oraz zainteresowanymi podmiotami. Moduły 2, 3, 4 i 5 są takie same dla wszystkich regionów Międzynarodowej Konferencji ds. Harmonizacji (International Conference of Harmonization (ICH)), zwanej dalej "ICH".

Moduł 1 zawiera informacje dotyczące spraw administracyjnych, regionalnych czy narodowych. Moduł ten zawiera szczegółowe wymagania w zakresie danych administracyjnych, w szczególności formularz wniosku, proponowaną Charakterystykę Produktu Leczniczego (ChPL), zwaną dalej "ChPL", oznakowanie opakowania, ulotkę.

Moduł 2 zawiera szczegółowe podsumowania (podsumowanie jakości, przegląd/streszczenia danych nieklinicznych oraz przegląd/podsumowania danych klinicznych), które muszą być sporządzone przez osoby o odpowiednich kwalifikacjach i doświadczeniu (ekspertów). Treść pojęcia "Raport eksperta" zamieszcza się w następujących dokumentach: ogólnym podsumowaniu jakości, przeglądzie/streszczeniach danych nieklinicznych oraz przeglądzie/podsumowaniach danych klinicznych. Poprzednie "Raporty eksperta" zostały zastąpione Modułem 2. Eksperci muszą podpisać i dołączyć w specjalnej części Modułu 1 (1.4.) krótką informację na temat swojego wykształcenia i wiedzy w danej dziedzinie.

Moduł 3 zawiera dokumentację chemiczną, farmaceutyczną i biologiczną. Informacje te muszą mieć strukturę opisaną w wytycznej "ICH Jakość M4Q (R1): ogólne podsumowanie jakości (QOS) Moduł 2, Moduł 3: Jakość" (Guideline ICH Quality M4Q(R1): Quality Overall Summary of Module 2, Module 3: Quality). Jest to część dokumentacji odnosząca się do danych chemicznych i farmaceutycznych, łącznie z danymi dla produktów biologicznych/biotechnologicznych.

Dokumentacja dotycząca badań toksykologicznych i farmakologicznych przeprowadzonych dla substancji czynnej oraz dla produktu leczniczego jest zawarta w streszczeniach danych nieklinicznych, zamieszczonych w Module 2 oraz w sprawozdaniach z badań nieklinicznych, zamieszczonych w Module 4. Sprawozdania te przedstawia się w kolejności opisanej w wytycznej "ICH bezpieczeństwo M4S(R2): podsumowanie oraz streszczenia danych nieklinicznych Moduł 2, struktura Modułu 4" (Guideline ICH Safety M4S(R2): nonclinical overview and nonclinical summaries of Module 2, organisation of Module 4).

Dokumentacja dotycząca badań klinicznych przeprowadzonych dla produktu leczniczego jest zawarta w podsumowaniach klinicznych zamieszczonych w Module 2 oraz w sprawozdaniach z badań klinicznych zamieszczonych w Module 5. Sprawozdania te powinny być przedstawione w kolejności opisanej w wytycznej "ICH skuteczność M4E(R1): przegląd kliniczny i podsumowania danych klinicznych Moduł 2, Moduł 5 sprawozdania z badań klinicznych" (Guideline ICH efficacy - M4E(R1) clinical overview and clinical summary of Module 2 Module 5: clinical study reports) - http://www.ich.org/cache/compo/276-254-1.html.

Układ CTD

Przygotowanie i struktura CTD

W całym CTD informacje przedstawia się w sposób jednoznaczny i przejrzysty, co ułatwia ocenę podstawowych danych i pomaga oceniającemu szybko zorientować się w zawartości dokumentacji. Tekst i tabele powinny być umieszczone z zachowaniem marginesów, co pozwala na druk w formacie A4. Margines po lewej stronie powinien być wystarczająco szeroki, aby można było dokument połączyć w całość. Czcionka tekstu i tabel powinna być wystarczająco duża i czytelna, aby dokument można było łatwo przeczytać, również po skopiowaniu. Zaleca się użycie czcionki Times New Roman o rozmiarze 12 dla tekstu opisowego. Akronimy i skróty wyjaśnia się przy ich pierwszym użyciu w każdym z Modułów.

Paginacja i podział

Każdy dokument powinien zostać przygotowany zgodnie z wytyczną CPMP/ICH/2887/99 - struktura CTD - wersja 1.

Informacje dotyczące narodowych wymagań administracyjnych

Adresy organów narodowych, wymagana liczba kopii Modułów dokumentacji oraz inne informacje zostały podane na stronie internetowej Grupy koordynacyjnej ds. procedury wzajemnego uznania i zdecentralizowanej dla produktów leczniczych stosowanych u ludzi (Co-ordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures - Human (CMDh)), zwanej dalej "grupą koordynacyjną" - http://www.hma.eu/90.html.

Wskazówki dotyczące różnych rodzajów wniosków

CTD dotyczy wszystkich kategorii produktów leczniczych, w tym produktów radio farmaceutycznych, nowych substancji czynnych, szczepionek, produktów leczniczych roślinnych oraz wszystkich rodzajów wniosków, w szczególności pełnych, skróconych, dotyczących produktów biologicznych, chociaż mogą być konieczne pewne zmiany dostosowujące w przypadku określonych rodzajów wniosków, odpowiednich dla określonych rodzajów produktów leczniczych.

CTD nie został opracowany w celu określenia, jakie badania są wymagane, aby produkt leczniczy uzyskał dopuszczenie do obrotu, ale aby przedstawić właściwą organizację informacji zamieszczanych w dokumentacji. Jeżeli informacje, które zamieszcza się pod danym nagłówkiem, nie są dostępne lub nie są wymagane, to w tym punkcie powinna znaleźć się uwaga "nie dotyczy" lub "nieistotne", przy zachowaniu tytułu i numeru punktu, a w razie potrzeby w podsumowaniu jakości, przeglądzie nieklinicznym oraz przeglądzie klinicznym zamieszcza się uzasadnienie braku badania.

W przypadku wniosków dotyczących produktów leczniczych zawierających substancje czynne o ugruntowanym zastosowaniu medycznym, zgodnie z art. 16 ust. 1 ustawy, wniosków dotyczących odpowiedników referencyjnych produktów leczniczych, zgodnie z art. 15 ust. 1 ustawy, wniosków dla podobnych biologicznych produktów leczniczych, zgodnie z art. 15 ust. 7 ustawy, wniosków dla produktów leczniczych, o których mowa w art. 15 ust. 12 ustawy, oraz wniosków dotyczących zmiany w pozwoleniu wymagającej złożenia wniosku o dopuszczenie do obrotu podmioty odpowiedzialne muszą zwrócić szczególną uwagę na kwestie zgodności treści przeglądów/streszczeń danych nieklinicznych/podsumowań klinicznych z podstawą prawną wniosku. Podmioty odpowiedzialne powinny również zapoznać się z rozdziałem 1 NtA, tom 2A - Dopuszczanie do obrotu produktów leczniczych.

Dla wniosków dotyczących produktów leczniczych będących odpowiednikami referencyjnych produktów leczniczych, produktów leczniczych, o których mowa w art. 15 ust. 7 ustawy, i wniosków dla produktów leczniczych, o których mowa w art. 15 ust. 12 ustawy, oraz wniosków dotyczących zmiany w pozwoleniu wymagającej złożenia wniosku o dopuszczenie do obrotu są akceptowane odniesienia do dokumentacji w dotychczasowym formacie NtA. Zmiana formatu wcześniej ocenionej i zatwierdzonej dokumentacji na format CTD nie jest konieczna.

1. Wniosek odnoszący się do produktu leczniczego zawierającego substancje czynne o ugruntowanym zastosowaniu medycznym

W przypadku wniosków, dla których podstawą jest art. 16 ust. 1 ustawy/art. 10a dyrektywy 2001/83/WE Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 6 listopada 2001 r. w sprawie wspólnotowego kodeksu odnoszącego się do produktów leczniczych stosowanych u ludzi (Dz. Urz. UE L 311 z 28.11.2001, str. 67, z późn. zm.; Dz. Urz. UE Polskie wydanie specjalne rozdz. 13, t. 27, str. 69), zwanej dalej "dyrektywą 2001/83/WE", przeglądy/streszczenia danych nieklinicznych/podsumowania kliniczne powinny wykazywać, że substancja czynna lub substancje czynne produktu leczniczego ma lub mają ugruntowane zastosowanie medyczne oraz akceptowalny poziom bezpieczeństwa lub uznaną skuteczność, zgodnie z załącznikiem I do dyrektywy 2001/83/WE.

Podsumowania kliniczne i streszczenia danych nieklinicznych w Module 2 przedstawia się w formie tabelarycznej. Tabele nie są wymagane dla znanych od dawna substancji czynnych, jednak podaje się odpowiednie uzasadnienie. Przeglądy danych należy dołączyć.

2. Wniosek oparty na zgodzie innego podmiotu odpowiedzialnego zgodnie z art. 16 ust. 5 ustawy, wniosek odnoszący się do odpowiednika referencyjnego produktu leczniczego zgodnie z art. 15 ust. 1 ustawy, wniosek odnoszący się do produktu leczniczego niespełniającego wymagań dla odpowiednika referencyjnego produktu leczniczego zgodnie z art. 15 ust. 12 ustawy lub wniosek odnoszący się do podobnego biologicznego produktu leczniczego zgodnie z art. 15 ust. 7 ustawy

2a. Zgoda podmiotu odpowiedzialnego posiadającego pozwolenie na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego

W przypadku wniosków, dla których podstawą jest art. 16 ust. 5 ustawy/art. 10c dyrektywy 2001/83/WE, można się powoływać na raporty ekspertów lub przeglądy/streszczenia danych nieklinicznych/podsumowania kliniczne pochodzące od podmiotu odpowiedzialnego posiadającego pierwotne pozwolenie na dopuszczenie do obrotu.

2b. Wniosek dotyczący odpowiednika referencyjnego produktu leczniczego, wniosek odnoszący się do produktu leczniczego niespełniającego wymagań dla odpowiednika referencyjnego produktu leczniczego lub wniosek odnoszący się do podobnego biologicznego produktu leczniczego

W przypadku wniosków, dla których podstawą jest art. 15 ust. 1, 7 i 12 ustawy/art. 10 ust. 1, 3 i 4 dyrektywy 2001/83/WE, Moduł 2 zawiera podsumowanie jakości, przegląd danych nieklinicznych oraz przegląd danych klinicznych. Można również dołączyć streszczenia danych nieklinicznych i podsumowania kliniczne; są one obowiązkowe jedynie wtedy, gdy dokumentacja zawiera nowe dodatkowe sprawozdania z badań.

3. Wnioski o zmianę zgodnie z rozporządzeniem Komisji (WE) nr 1234/2008 z dnia 24 listopada 2008 r. dotyczącym badania zmian w warunkach pozwoleń na dopuszczenie do obrotu dla produktów leczniczych stosowanych u ludzi i weterynaryjnych produktów leczniczych (Dz. Urz. UE L 334 z 12.12.2008, str. 7, z późn. zm.), zwanym dalej "rozporządzeniem nr 1234/2008", oraz art. 31 ustawy

Wszystkie wnioski o zmianę są składane w formacie CTD. Jednak odniesienia do dokumentacji w dotychczasowym formacie NtA będą akceptowane ze względu na identyczną treść. Niezbędne są odniesienia do wszelkiej dokumentacji w dotychczasowym formacie. Na przykład:

1) wszelkie nowe dane (zarówno dodatkowe, jak i zmodyfikowane) uzasadniające wprowadzenie zmiany muszą być przedstawiane w formacie CTD;

2) jeżeli konieczne będzie dostarczenie danych, które nie uległy zmianie, np. wytyczne dla zmiany typu I mogą zawierać wymóg dostarczenia kopii zatwierdzonej specyfikacji, to podmiot odpowiedzialny powinien dostosować specyfikację do nowego formatu CTD; podmiot odpowiedzialny musi również złożyć deklarację, że treść prze formatowanych dokumentów nie uległa zmianie, wówczas w każdym następnym wniosku o zmianę będzie można wykorzystać zaktualizowane specyfikacje (w formacie CTD).

Jeżeli jest wymagane odniesienie do wcześniej zatwierdzonych danych, odniesienie to może być zrobione do odpowiedniej dokumentacji w dotychczasowym formacie (część i Moduł). Jednak jeżeli podmiot odpowiedzialny woli przedstawić niezmienione dane w nowym formacie CTD, to będzie to również akceptowane, ponieważ ułatwi rozpatrywanie przyszłych zmian. Podmiot odpowiedzialny musi również złożyć deklarację, że treść dokumentów w nowym formacie nie uległa zmianie.

Wnioski o zmianę typu IA/IB oraz dokumentacja uzasadniająca wprowadzenie zmiany powinny być, jeżeli dotyczy, przygotowane w sposób przedstawiony poniżej.

Jeżeli do wniosku jest załączane pismo przewodnie, należy je zamieścić w Module 1.0. Pismo przewodnie.

Listę warunków (checklist), które muszą być spełnione, oraz wykaz dokumentacji, która musi być złożona (fragment odpowiedniej strony z wytycznej Komisji Europejskiej w sprawie szczegółów różnych kategorii zmian, w sprawie funkcjonowania procedur ustanowionych w rozdziałach II, IIa, III i IV rozporządzenia nr 1234/2008) zamieszcza się w Module 1.2. Formularz wniosku, bezpośrednio za formularzem wniosku.

Dokumenty powinny być przypisane, gdzie tylko to możliwe, do odpowiedniego Modułu CTD, głównie w obrębie Modułu 3: Jakość i Modułu 1.3.1. - ChPL, oznakowanie opakowania i ulotka. Dotyczy to również zastąpionych części i informacji dodatkowych.

W przypadku gdy dokumenty nie mogą być przypisane do odpowiedniego Modułu CTD, należy je włączyć do Modułu 1.2. Formularz wniosku. Mogą to być deklaracje, certyfikaty, uzasadnienia itp. Jeżeli to możliwe, należy je ułożyć w taki sam sposób jak załączniki do formularza wniosku dla nowych produktów leczniczych (załączniki 1 do 22). Jeżeli dokumentów tych nie można przypisać do żadnego z załączników, umieszcza się je po tych załącznikach. Nie należy wykorzystywać części "Dodatkowe dane" w Module 1, należy w niej zamieszczać wyłącznie informacje charakterystyczne dla danego państwa członkowskiego określone na stronie internetowej grupy koordynacyjnej.

Dokumenty oddziela się przekładkami (dotyczy dokumentów składanych w formie papierowej) lub przedstawia się w postaci osobnych plików zgodnie z wytycznymi w sprawie składania dokumentacji w formacie elektronicznym - eCTD/NeeS.

Wnioski o zmianę typu II i dokumentacja uzasadniająca wprowadzenie zmiany powinny być, jeżeli dotyczy, przygotowane w następujący sposób (nie jest to pełna lista; jej zawartość zależy od zakresu zmiany i wymaganych danych):

Moduł 1

1.0. Pismo przewodnie

1.1. Szczegółowy spis treści

1.2. Formularz wniosku

1.3. Informacja o produkcie leczniczym

1.3.1. ChPL, oznakowanie opakowania, ulotka (jeżeli dotyczy)

1.3.4. Raport z badania czytelności ulotki (konsultacja z docelową grupą pacjentów) np. w przypadku istotnych zmian

1.3.6. Zapis w systemie Braille'a (jeżeli jest wprowadzany dla dopuszczonego do obrotu produktu leczniczego jako część zmiany)

1.4. Informacje dotyczące ekspertów

Należy złożyć oświadczenia z podpisami właściwych ekspertów, którzy sporządzili przegląd danych/podsumowanie zamieszczone w Module 2.

W przypadku gdy podmiot odpowiedzialny ma zamiar odróżnić dane oświadczenie od innych złożonych wcześniej, u góry oświadczenia można wpisać numer procedury zmiany nadany przez państwo referencyjne lub EMA.

1.5. Szczegółowe wymagania dla różnego rodzaju wniosków

1.5.3. Dodatkowy okres wyłączności danych w rozumieniu art. 15 ust. 3, art. 16 ust. 2a lub art. 23a ust. 3 ustawy

W przypadku gdy w czasie składania wniosku wnioskodawca ubiega się o roczny okres wyłączności danych na nowe wskazanie terapeutyczne, należy złożyć dokument uzasadniający fakt, że wniosek dotyczy "nowego wskazania terapeutycznego, które ma przynieść istotne korzyści kliniczne", lub informujący o przeprowadzeniu istotnych badań klinicznych lub przedklinicznych.

Sprawozdania z badań i odniesienia do literatury fachowej umieszcza się w odpowiednich Modułach dokumentacji i odpowiednio do nich nawiązuje.

1.6. Ocena ryzyka dla środowiska naturalnego, w tym w przypadku nowego wskazania terapeutycznego, które spowodowałoby znacznie większy zakres stosowania

1.7. Informacja dotycząca wyłączności rynkowej dla sierocego produktu leczniczego w przypadku gdy wskazanie, o które występuje podmiot odpowiedzialny, jest takie samo jak dla wcześniej zatwierdzonego sierocego produktu leczniczego

1.8.1. Streszczenie opisu systemu nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania produktów leczniczych, jeżeli nastąpiły w nim zmiany

1.8.2. Plan zarządzania ryzykiem użycia produktu leczniczego wraz ze streszczeniem tego planu, w tym w przypadku znacznych zmian we wskazaniach

1.9. Informacje dotyczące badań klinicznych w przypadku gdy badania kliniczne dotyczące zmiany przeprowadzone zostały poza terytorium państw członkowskich

1.10. Informacje dotyczące produktów leczniczych stosowanych w pediatrii

Moduł 2

Zgodnie z procedurą dotyczącą wprowadzania zmian, przy każdej zmianie typu II należy dołączyć odpowiednie aktualizacje lub uzupełnienia przeglądów danych/podsumowań (również w przypadku gdy wniosek o zmianę jest składany na żądanie właściwego organu/ Komitetu do spraw Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP)), zwanego dalej "CHMP". Dane dotyczące ekspertów i ich podpisy należy dołączyć oddzielnie do Modułu 1.4.

Moduły 3, 4 i 5

Dodatkowe dane należy załączać odpowiednio w Modułach 3, 4 lub 5, zgodnie z formatem CTD.

4. Wnioski o zmianę wymagającą złożenia wniosku o wydanie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, o których mowa w załączniku I do rozporządzenia nr 1234/2008 oraz w przepisach wydanych na podstawie art. 31 ust. 2 pkt 3 ustawy

Niekliniczne/kliniczne przeglądy/streszczenia i podsumowania danych powinny zawierać następujące elementy:

1) ocenę wyników dodatkowych badań; wyniki te powinny zostać omówione na podstawie stanu aktualnej wiedzy zawartej w opublikowanej literaturze fachowej oraz we wcześniejszych wnioskach; wyniki dodatkowych badań powinny być przedstawiane w formie tabel, których wzór zawarty jest w niniejszym załączniku;

2) aktualizację piśmiennictwa naukowego odnoszącego się do substancji i jej obecnego stosowania; dokumentacja może zawierać zaopatrzone w przypisy artykuły publikowane w czasopismach przeglądowych, które mogą być akceptowane w tym przypadku;

3) każda nowa informacja w ChPL, niewynikająca z właściwości produktu leczniczego lub jego grupy terapeutycznej powinna być przedyskutowana w przeglądach/streszczeniach danych nieklinicznych i podsumowaniach klinicznych wraz z uzasadnieniem na podstawie publikacji lub dodatkowych badań.

Wnioski, o których mowa w załączniku I do rozporządzenia nr 1234/2008 oraz w przepisach wydanych na podstawie art. 31 ust. 2 pkt 3 ustawy, składa się w formacie CTD. Można robić jednak odniesienia do wcześniej ocenionych i zatwierdzonych części dokumentacji, w tym przypadku, gdy nie są składane nowe dodatkowe dane w tych częściach. W takich przypadkach przeformatowanie wcześniej ocenionej i zatwierdzonej dokumentacji na format CTD nie jest konieczne.

Moduły 1 i 2 muszą być zawsze dołączone. W przypadku braku nowych danych klinicznych lub nieklinicznych, odpowiednie przeglądy danych/streszczenia i podsumowania można zastąpić oświadczeniami ekspertów. W innym przypadku streszczenia, podsumowania i przeglądy danych muszą być dołączone w nowym formacie CTD i obejmować nowe dane zawarte we wniosku. Należy zachować wszystkie nagłówki (numeracja i tytuły), natomiast gdy można uwzględnić odniesienie, wystarczy posłużyć się stwierdzeniem "Bez zmian", ponieważ dane nie uległy zmianie.

Zaleca się, aby w nowym formacie CTD dostarczyć nie tylko dane dotyczące jakości produktu leczniczego, którego dotyczy wniosek o rozszerzenie asortymentu, lecz również prze formatować całą wcześniej ocenioną i zatwierdzoną część II, aby stworzyć kompletny Moduł 3 obejmujący wszystkie moce i postacie farmaceutyczne.

W wyjątkowych sytuacjach, gdy dany produkt leczniczy posiada kilka mocy lub postaci farmaceutycznych, Moduł dotyczący jakości dla wniosku o zmianę wymagającą złożenia wniosku o dopuszczenie do obrotu może zawierać wyłącznie dane na temat nowej mocy/nowej postaci farmaceutycznej z odniesieniami do dotychczasowych, zatwierdzonych danych dotyczących jakości. Przy okazji kolejnej zmiany mającej wpływ na dotychczasową, zatwierdzoną część dokumentacji podmiot odpowiedzialny powinien przeformatować tę część na format CTD.

5. Wnioski o przedłużenie okresu ważności pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego (rejestrację)

Ponieważ od dnia 1 lipca 2003 r. wszystkie wnioski o przedłużenie okresu ważności pozwolenia muszą być składane w nowym formacie CTD, należy kierować się wskazówkami dotyczącymi procedury przedłużenia okresu ważności pozwolenia zawartymi w stosownych wytycznych - wytyczne: NtA tom 2C, http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-2/index_en.htm.

Specjalne wytyczne dotyczące roślinnych produktów leczniczych

Tekst znajdujący się bezpośrednio pod tytułami Modułów powinien zawierać wyjaśnienia i przykłady dotyczące wyłącznie roślinnych produktów leczniczych. Treść tych Modułów powinna zawierać istotne informacje opisane w wytycznych opublikowanych przez EMA.

Informacje dotyczące roślinnych produktów leczniczych są zawarte w Modułach 2 i 3.

Informacje dotyczące dokumentacji substancji czynnej (Active Substance Master File (ASMF)), zwanej dalej "ASMF"

Zgodnie z wytyczną EMA, aktualna wytyczna: Guideline on Active Substance Master File Procedure (CHMP/ QWP/227/02 Rev 3/Corr), poprzednia: European Drug Master File (EDMF), w sprawie procedury związanej z ASMF wnioskodawca składający wniosek o wydanie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego ma obowiązek zapewnić, aby kompletne ASMF, zarówno część wnioskodawcy (otwarta), jak i część wytwórcy substancji czynnej (zamknięta), wraz z podpisanym oryginałem upoważnienia do wglądu do ASMF (Letter of Access) oraz pismem przewodnim zawierającym dane administracyjne (Submission Letter and Administrative Details), zostały bezpośrednio przekazane do uprawnionych organów przez wytwórcę substancji czynnej w formacie CTD, w przybliżeniu w tym samym czasie co wniosek o wydanie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego. Kopię upoważnienia do wglądu do ASMF należy włączyć do załącznika 5.10 do formularza wniosku w Module 1 i skierować do właściwych organów, do których zostanie złożony wniosek. Część wnioskodawcy (otwartą) należy włączyć do Modułu 3.2.S dokumentacji jakości w formacie CTD.

Część ASMF pochodząca od wytwórcy substancji czynnej (zamknięta) musi mieć taki sam układ jak Moduł 3.2.S formatu CTD. Jako część ASMF przedstawia się oddzielne ogólne podsumowanie jakości dotyczące informacji zawartych w części wytwórcy substancji czynnej (zamkniętej).

Jeżeli ASMF stanowi część nowego wniosku, do którego są dołączone dane dotyczące jakości w formacie CTD, to cały ASMF (część otwarta, zamknięta oraz ogólne podsumowanie jakości dla ASMF) przedstawia się w formacie CTD.

Zmiana ASMF

Jeżeli zmiana dotyczy ASMF, dokumentację tej zmiany przedstawia się w formacie CTD. W związku z tym posiadaczowi ASMF zaleca się przeformatowanie całości ASMF. Ułatwia to wprowadzenie zmian dotyczących danych zawartych w ASMF.

Posiadacz ASMF rozróżnia:

1) przeformatowanie danych zawartych w ASMF, już ocenionych przez właściwe organy;

2) nową dokumentację związaną ze zmianą danych zawartych w ASMF.

Jeżeli ASMF został przeformatowany na nowy format CTD bez zmiany zawartych w nim danych, to jego posiadacz musi złożyć podpisaną deklarację, że wersja przeformatowana jest zgodna z dotychczasową.

Posiadacz ASMF jest obowiązany do przesłania części otwartej ASMF przeformatowanej na format CTD zainteresowanym podmiotom odpowiedzialnym w celu aktualizacji pozwoleń na dopuszczenie do obrotu produktów leczniczych, w których dany ASMF został wykorzystany. Po przeformatowaniu ASMF na CTD dopuszcza się pozostawienie w poprzednim formacie danych dotyczących jakości zawartych w dokumentacji produktu leczniczego.

W przypadku zmiany danych zawartych w ASMF, podmiot odpowiedzialny jest obowiązany do zgłoszenia stosownej zmiany właściwym organom. W przypadku zmiany w pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu wymagającej złożenia wniosku o dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego, w którym wykorzystywany jest ASMF, posiadacz ASMF przeformatowuje ASMF na format CTD. Do wniosku należy dołączyć ASMF w nowym formacie.

Certyfikat zgodności z Farmakopeą Europejską (CEP)

W odniesieniu do substancji czynnych opisanych w Farmakopei Europejskiej wnioskodawcy mogą składać CEP w celu zastąpienia niektórych informacji wymaganych w Module 3.

Część dokumentacji dotycząca substancji czynnej odnosi się do CEP w odpowiednich częściach Modułu 3.2.S. CEP zastępuje dane z odpowiednich części, dlatego nie są wymagane żadne dodatkowe informacje oprócz dotyczących specyficznych cech substancji, które nie zostały ujęte w CEP.

Kopię CEP łącznie ze wszystkimi załącznikami należy dołączyć do załącznika 5.10. do formularza wniosku w Module 1 i do Modułu 3.2 R.

CEP może również potwierdzać zgodność z wymaganiami dotyczącymi zakaźne] encefalopatii gąbczastej (Transmissible spongiform encephalopathies), zwanej dalej "TSE".

Wytyczne Unii Europejskiej na temat jakości, bezpieczeństwa i skuteczności

Wnioskodawcy przygotowując dokumentację dołączaną do wniosku o dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego uwzględniają wytyczne Unii Europejskiej dotyczące jakości, bezpieczeństwa i skuteczności produktów leczniczych, opublikowane przez Komisję Europejską w wytycznych dotyczących produktów leczniczych w Unii Europejskiej, tomy 3A, 3B, 3C: Wytyczne dotyczące jakości, bezpieczeństwa i skuteczności produktów leczniczych stosowanych u ludzi (The rules governing medicinal products in the European Community, volume 3A, 3B, 3C: Guidelines on the quality, safety and efficacy of drag/medicinal products for human use), w ich kolejnych aktualizacjach przyjętych przez CHMP. Wytyczne przyjmowane w ramach działań ICH są uważane za wytyczne Komisji Europejskiej po ich przyjęciu przez CHMP i opublikowaniu. Odwołania do odpowiednich wytycznych Unii Europejskiej lub ICH zostały podane w odpowiednich punktach lub jako aneksy do każdej części dokumentacji. Zaleca się, aby wnioskodawcy sprawdzali stronę EMA (Regulatory Guidance and Procedures - Notes for Guidance).

W odniesieniu do części dokumentacji dotyczącej jakości będą miały także zastosowanie monografie i rozdziały ogólne Farmakopei Europejskiej lub jej tłumaczenia na język polski zawarte w Farmakopei Polskiej (jeżeli Farmakopea Europejska nie zawiera odpowiednich monografii i rozdziałów ogólnych, zastosowanie mają Farmakopea Polska lub odpowiednie farmakopee uznawane w państwach członkowskich).

Dokumentacja dotycząca materiałów pochodzących od przeżuwaczy spełnia wymagania dotyczące TSE.

Tabela korelacji

CTD (NtA, tom 2B, wydanie z maja 2006 r.) w por. do NtA, tom 2B (wydanie z 1998 r.)

Moduł 1

Informacje administracyjne i informacje dotyczące stosowania produktów leczniczych

Moduł 1 Spis treści

1.0. Pismo przewodnie

1.1. Szczegółowy spis treści

1.2. Formularz wniosku

1.3. Druki informacyjne

1.3.1. ChPL, oznakowanie opakowania i ulotka

1.3.2. Projekt graficzny opakowania

1.3.3. Próbka oznakowania opakowania

1.3.4. Raport z badania czytelności ulotki (konsultacja z docelowymi grupami pacjentów)

1.3.5. Druki informacyjne już zatwierdzone przez państwa członkowskie

1.3.6. Zapis w systemie Braille'a

1.4. Informacje dotyczące ekspertów

1.4.1. Informacje dotyczące eksperta z zakresu jakości

1.4.2. Informacje dotyczące eksperta z zakresu danych nieklinicznych

1.4.3. Informacje dotyczące eksperta z zakresu danych klinicznych

1.5. Szczegółowe wymagania dla różnego rodzaju wniosków

1.5.1. Informacje dotyczące wniosków dla produktów leczniczych zawierających substancje czynne o ugruntowanym zastosowaniu medycznym zgodnie z art. 16 ust. 1 ustawy

1.5.2. Informacje dotyczące wniosków dla produktów leczniczych będących odpowiednikami referencyjnych produktów leczniczych, wniosków zgodnie z art. 15 ust. 1 ustawy, wniosków odnoszących się do produktu leczniczego niespełniającego wymagań dla odpowiednika referencyjnego produktu leczniczego zgodnie z art. 15 ust. 12 ustawy lub wniosków dotyczących podobnych biologicznych produktów leczniczych zgodnie z art. 15 ust. 7 ustawy

1.5.3. Dodatkowy okres wyłączności danych w rozumieniu art. 15 ust. 3, art. 16 ust. 2a lub art. 23a ust. 3 ustawy

1.5.4. Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu w wyjątkowych okolicznościach

1.5.5. Warunkowe pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

1.6. Ocena ryzyka dla środowiska naturalnego

1.6.1. Ryzyko dla środowiska naturalnego w przypadku produktów leczniczych niezawierających GMO

1.6.2. Ryzyko dla środowiska naturalnego w przypadku produktów leczniczych zawierających GMO

1.7. Informacja dotycząca wyłączności rynkowej dla sierocego produktu leczniczego

1.7.1. Informacja dotycząca podobieństwa

1.7.2. Informacja dotycząca wyłączności rynkowej

1.8. Informacje dotyczące systemu nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania produktów leczniczych oraz monitorowania bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego

1.8.1. Streszczenie opisu systemu nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania produktów leczniczych

1.8.2. Plan zarządzania ryzykiem użycia produktu leczniczego wraz ze streszczeniem tego planu

1.9. Informacje dotyczące badań klinicznych

1.10. Informacje dotyczące produktów leczniczych stosowanych w pediatrii

Odpowiedzi na pytania

Dodatkowe dane

1.0. Pismo przewodnie

W tym miejscu załącza się pismo przewodnie do wniosku.

W razie potrzeby można do pisma przewodniego załączyć "Uwagi dla oceniających" z dodatkowymi informacjami ułatwiającymi poruszanie się po dokumentacji w szczególności hiperlinki oraz prezentację tomów.

W przypadku wniosków składanych w formie papierowej należy dołączyć stosowne pismo przewodnie skierowane do właściwego zainteresowanego państwa członkowskiego.

1.1. Szczegółowy spis treści

Do każdego rodzaju wniosku dołącza się szczegółowy spis treści obejmujący wszystkie punkty Modułu będącego częścią danego wniosku. W przypadku nowych wniosków uwzględnia się wszystkie punkty.

Spis treści odzwierciedla zawartość przedłożonej dokumentacji i uwzględnia załącznik do wytycznych dotyczących struktury CTD dokumentacji w sprawie rejestracji produktów leczniczych stosowanych u ludzi (Organisation of the common technical document for the registration of pharmaceuticals for human use M4 (ICH M4)), opublikowany na stronie: http://www.ich.org.

Moduł 1 Spis treści

1.0. Pismo przewodnie

1.1. Szczegółowy spis treści

1.2. Formularz wniosku

1.3. Druki informacyjne

1.3.1. ChPL, oznakowanie opakowania i ulotka

1.3.2. Projekt graficzny opakowania

1.3.3. Próbka oznakowania opakowania

1.3.4. Raport z badania czytelności ulotki (konsultacja z docelowymi grupami pacjentów)

1.3.5. Druki informacyjne już zatwierdzone przez państwa członkowskie

1.3.6. Zapis w systemie Braille'a

1.4. Informacje dotyczące ekspertów

1.4.1. Informacje dotyczące eksperta z zakresu jakości

1.4.2. Informacje dotyczące eksperta z zakresu danych nieklinicznych

1.4.3. Informacje dotyczące eksperta z zakresu danych klinicznych

1.5. Szczegółowe wymagania dla różnego rodzaju wniosków

1.5.1. Informacje dotyczące wniosków dla produktów leczniczych zawierających substancje czynne o ugruntowanym zastosowaniu medycznym zgodnie z art. 16 ust. 1 ustawy

1.5.2. Informacje dotyczące wniosków dla produktów leczniczych będących odpowiednikami referencyjnych produktów leczniczych, dotyczące wniosków zgodnie z art. 15 ust. 1 ustawy, wniosków odnoszących się do produktu leczniczego niespełniającego wymagań dla odpowiednika referencyjnego produktu leczniczego zgodnie z art. 15 ust. 12 ustawy lub wniosków dotyczących podobnych biologicznych produktów leczniczych zgodnie z art. 15 ust. 7 ustawy

1.5.3. Dodatkowy okres wyłączności danych w rozumieniu art. 15 ust. 3, art. 16 ust. 2a lub art. 23a ust. 3 ustawy

1.5.4. Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu w wyjątkowych okolicznościach

1.5.5. Warunkowe pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

1.6. Ocena ryzyka dla środowiska naturalnego

1.6.1. Ryzyko dla środowiska naturalnego w przypadku produktów leczniczych niezawierających GMO

1.6.2. Ryzyko dla środowiska naturalnego w przypadku produktów leczniczych zawierających GMO

1.7. Informacja dotycząca wyłączności rynkowej dla sierocego produktu leczniczego

1.7.1. Informacja dotycząca podobieństwa

1.7.2. Informacja dotycząca wyłączności rynkowej

1.8. Informacje dotyczące systemu nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania produktów leczniczych oraz monitorowania bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego

1.8.1. Streszczenie opisu systemu nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania produktów leczniczych

1.8.2. Plan zarządzania ryzykiem użycia produktu leczniczego wraz ze streszczeniem tego planu

1.9. Informacje dotyczące badań klinicznych

1.10. Informacje dotyczące produktów leczniczych stosowanych w pediatrii

Odpowiedzi na pytania

Dodatkowe dane

Moduł 2 Podsumowania zawarte w CTD

2.1. Spis treści CTD (Moduły 2-5)

2.2. Wprowadzenie

2.3. Ogólne podsumowanie jakości - wprowadzenie

2.3.S. Ogólne podsumowanie jakości - substancja czynna

2.3.P. Ogólne podsumowanie jakości - produkt leczniczy

2.3.A. Ogólne podsumowanie jakości - załączniki

2.3.R. Ogólne podsumowanie jakości - informacje regionalne

2.4. Przegląd niekliniczny

2.5. Przegląd kliniczny

2.6. Streszczenie danych nieklinicznych

2.6.1. Wprowadzenie

2.6.2. Streszczenie danych dotyczących farmakologii w formie tekstowej

2.6.3. Streszczenie danych dotyczących farmakologii w formie tabel

2.6.4. Streszczenie danych dotyczących farmakokinetyki w formie tekstowej

2.6.5. Streszczenie danych dotyczących farmakokinetyki w formie tabel

2.6.6. Streszczenie danych dotyczących toksykologii w formie tekstowej

2.6.7. Streszczenie danych dotyczących toksykologii w formie tabel

2.7. Podsumowania kliniczne

2.7.1. Podsumowanie badań biofarmaceutycznych i odnośnych metod analitycznych

2.7.2. Podsumowanie klinicznych badań farmakologicznych

2.7.3. Podsumowanie skuteczności klinicznej

2.7.4. Podsumowanie bezpieczeństwa klinicznego

2.7.5. Piśmiennictwo

2.7.6. Podsumowanie wyników poszczególnych badań

Moduł 3 Jakość

3.1. Spis treści Modułu 3

3.2. Dane zasadnicze

3.3. Piśmiennictwo

Moduł 4 Sprawozdania z badań nieklinicznych

4.1. Spis treści Modułu 4

4.2. Sprawozdania z badań

4.3. Piśmiennictwo

Moduł 5 Sprawozdania z badań klinicznych

5.1. Spis treści Modułu 5

5.2. Tabelaryczny spis wszystkich badań klinicznych

5.3. Sprawozdania z badań klinicznych

5.4. Piśmiennictwo

1.2. Formularz wniosku

Moduł 1.2. może być wykorzystany jako formularz wniosku o dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego składany w państwie członkowskim w ramach procedury narodowej, procedury wzajemnego uznania lub procedury zdecentralizowanej.

W zależności od rodzaju wniosku załącza się odpowiedni formularz.

1.3. Druki informacyjne

Zgodnie z art. 10 ust. 2 pkt 11 i 12 oraz art. 11 ustawy/art. 8 ust. 3 lit. j, art. 11 oraz z tytułem V dyrektywy 2001/83/WE podmiot odpowiedzialny musi załączyć do wniosku propozycję ChPL, oznakowania opakowania i ulotki.

1.3.1. ChPL, oznakowanie opakowania i ulotka

Właściwe organy państw członkowskich oraz EMA opublikowały wzory druków informacyjnych we wszystkich językach.

Druki informacyjne muszą być przedstawione w obowiązującym formacie i układzie (zgodnie z wytycznymi grupy roboczej EMA ds. zapewnienia odpowiedniej jakości lingwistycznej druków informacyjnych produktów leczniczych (Working Group on Quality Review of Documents), zwanej dalej "QRD", opublikowanymi na stronie EMA) z wykorzystaniem elektronicznych wzorów druków informacyjnych zamieszczonych na stronie EMA:

http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/document_listing/document_listing000134.jsp&mid=WC0b01ac0580022c59&murl=menus/regulations/regulations.jsp&jsenabled=true#section3

Kompletny zestaw: ChPL, załącznik II, oznakowanie opakowania, ulotkę, należy ułożyć według wersji językowych (w kolejności alfabetycznej). Przygotowując ten punkt Modułu 1, uwzględnia się dokumenty zawierające wskazówki dotyczące sposobu składania i układu informacji o produkcie leczniczym w formie papierowej lub formacie elektronicznym, w szczególności wzory QRD, wskazówki EMA dotyczące okresu po uzyskaniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego.

W przypadku druków informacyjnych we wnioskach składanych w wersji papierowej:

1) poszczególne wersje językowe oddziela się od siebie przekładką;

2) ChPL, załącznik II, oznakowanie opakowania i ulotkę oddziela się zakładką.

1.3.2. Projekt graficzny opakowania

Zgodnie z art. 10 ust. 2 pkt 12 ustawy/art. 8 ust. 3 lit. j dyrektywy 2001/83/WE do wniosku musi być dołączony graficzny projekt zewnętrznego oraz bezpośredniego opakowania produktu leczniczego.

Do wniosku dołącza się szczegółowy wykaz projektów graficznych.

1.3.3. Próbka oznakowania opakowania

Próbka oznakowania opakowania jest to egzemplarz wydrukowanego zewnętrznego i bezpośredniego opakowania oraz ulotki dołączanej do opakowania.

Do składanych próbek należy dołączyć szczegółowy ich wykaz. Jeżeli Moduł 1 jest składany w formacie elektronicznym, należy tylko dołączyć szczegółowy wykaz próbek, a oddzielnie złożyć same próbki.

1.3.4. Raport z badania czytelności ulotki (konsultacja z docelowymi grupami pacjentów)

Zgodnie art. 10 ust. 2 pkt 12 ustawy/art. 59 ust. 3 i art. 61 ust. 1 dyrektywy 2001/83/WE ulotka musi być przygotowana po konsultacji z docelową grupą pacjentów, w celu zapewnienia, że jest ona czytelna, jasna, a informacje łatwe do zastosowania, a wyniki oceny dokonanej we współpracy z docelowymi grupami pacjentów przedkłada się właściwym organom.

Wymagania w zakresie badania czytelności ulotki opublikowano w wytycznych Komisji Europejskiej, opublikowanych na stronie Komisji Europejskiej:

http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-2/c/2009_01_12_readability_guideline_final_en.pdf

1.3.5. Druki informacyjne zatwierdzone przez właściwe organy (jeżeli dotyczy)

1.3.6. Zapis w systemie Braille' a (jeżeli dotyczy)

Zgodnie z art. 26 ust. 1a ustawy/art. 56a dyrektywy 2001/83/WE nazwa produktu leczniczego na opakowaniu musi być zapisana w systemie Braille'a.

Ponadto tekst zapisany w systemie Braille'a (normalną czcionką) na opakowaniu zewnętrznym musi być uwzględniony (jeżeli dotyczy) w punkcie 16 wzoru druków informacyjnych, dotyczącym opakowania zewnętrznego i zaznaczony kropkami na projektach graficznych (jeżeli dotyczy i jeżeli istnieje taka możliwość).

1.4. Informacje dotyczące ekspertów

Zgodnie z art. 10 ust. 2 pkt 4 ustawy/art. 12 dyrektywy 2001/83/WE eksperci muszą sporządzić szczegółowe raporty na temat dokumentacji wchodzącej w skład Modułów 3, 4 i 5.

Ponadto art. 10 ust. 2 pkt 9 ustawy/art. 12 ust. 1 i część I ust. 1.4.1 załącznika I do dyrektywy 2001/83/WE odnoszą się do kwalifikacji ekspertów sporządzających i podpisujących raporty dotyczące poszczególnych części dokumentacji.

Wymagania w zakresie podpisanych raportów ekspertów spełnia się, włączając:

1) podsumowanie jakości, przegląd i streszczenie danych nieklinicznych oraz przegląd i podsumowanie kliniczne - do Modułu 2;

2) oświadczenia podpisane przez ekspertów - do Modułu 1.4;

3) zwięzłą informację o wykształceniu, odbytych szkoleniach oraz doświadczeniu zawodowym - do Modułu 1.4.

W przypadku wniosków składanych po wydaniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego przedkłada się aktualne odpowiednie oświadczenia ekspertów.

W przypadku gdy podmioty odpowiedzialne chcą takie oświadczenia odróżnić od poprzednio składanych oświadczeń, na górze strony można umieścić numer procedury nadany przez właściwy organ państwa członkowskiego.

1.4.1. Informacje dotyczące eksperta z zakresu jakości

W oświadczeniu ekspert potwierdza, że wypełnił obowiązki określone w art. 10 ust. 2 pkt 9 ustawy/art. 12 oraz części I ust. 1.4.1 załącznika I do dyrektywy 2001/83/WE.

Do oświadczenia zgodnie z załącznikiem I dyrektywy 2001/83/WE dołącza się zwięzłą informację (curriculum vitae) na temat wykształcenia eksperta, odbytych przez niego szkoleń oraz doświadczenia zawodowego.

1.4.2. Informacje dotyczące eksperta z zakresu danych nieklinicznych

W oświadczeniu ekspert potwierdza, że wypełnił obowiązki określone w art. 10 ust. 2 pkt 9 ustawy/art. 12 oraz części I ust. 1.4.1 załącznika I dyrektywy 2001/83/WE.

Do oświadczenia zgodnie z załącznikiem I dyrektywy 2001/83/WE dołącza się zwięzłą informację (curriculum vitae) na temat wykształcenia eksperta, odbytych przez niego szkoleń oraz doświadczenia zawodowego.

1.4.3. Informacje dotyczące eksperta z zakresu danych klinicznych

W oświadczeniu ekspert potwierdza, że wypełnił obowiązki określone w art. 10 ust. 2 pkt 9 ustawy/art. 12 oraz części I ust. 1.4.1 załącznika I dyrektywy 2001/83/WE.

Do oświadczenia zgodnie z załącznikiem I dyrektywy 2001/83/WE dołącza się zwięzłą informację (curriculum vitae) na temat wykształcenia eksperta, odbytych przez niego szkoleń oraz doświadczenia zawodowego.

1.5. Szczegółowe wymagania dla różnego rodzaju wniosków

1.5.1. Informacje dotyczące wniosków dla produktów leczniczych zawierających substancje czynne o ugruntowanym zastosowaniu medycznym zgodnie z art. 16 ust. 1 ustawy.

W przypadku wniosków przygotowanych zgodnie z art. 16 ust. 1 ustawy/art. 10a dyrektywy 2001/83/WE podmiot odpowiedzialny zamieszcza dokument (nie więcej niż 5 stron) podsumowujący podstawy i dowody wykorzystane do wykazania, że substancja czynna albo substancje czynne produktu leczniczego mają ugruntowane zastosowanie medyczne oraz akceptowalny poziom bezpieczeństwa i uznaną skuteczność, tak jak zostało to przedstawione w części II załącznika I dyrektywy 2001/83/WE.

1.5.2. Informacje dotyczące wniosków dla produktów leczniczych będących odpowiednikami referencyjnych produktów leczniczych, dotyczące wniosków składanych zgodnie z art. 15 ust. 1 ustawy, wniosku odnoszącego się do produktu leczniczego nie spełniając ego wymagań dla odpowiednika referencyjnego produktu leczniczego zgodnie z art. 15 ust. 12 ustawy lub podobnych biologicznych produktów leczniczych zgodnie z art. 15 ust. 7 ustawy.

W przypadku wniosków składanych na podstawie art. 15 ust. 1, 7 lub 12 ustawy/art. 10 ust. 1, 3 lub 4 dyrektywy 2001/83/WE podmiot odpowiedzialny zamieszcza dokument (nie więcej niż 5 stron) podsumowujący podstawy i dowody wykorzystane do wykazania, że dany produkt leczniczy, którego dotyczy wniosek, jest:

1) odpowiednikiem referencyjnego produktu leczniczego na podstawie art. 15 ust. 1 ustawy/art. 10 ust. 1 dyrektywy 2001/83/WE

Streszczenie powinno zawierać szczegółowe informacje dotyczące produktu leczniczego, jego jakościowego i ilościowego składu w odniesieniu do substancji czynnych oraz postaci farmaceutycznej, jego charakterystyki pod względem bezpieczeństwa/skuteczności w odniesieniu do substancji czynnych referencyjnego produktu leczniczego, a także w razie potrzeby szczegółowe dane dotyczące biodostępności i biorównoważności danego produktu leczniczego.

Sole, estry, etery, izomery, mieszaniny izomerów, kompleksy lub pochodne dopuszczonej do obrotu substancji czynnej uważa się za tę samą substancję czynną, jeżeli nie różnią się one w sposób znaczący od substancji czynnej swoimi właściwościami w odniesieniu do bezpieczeństwa lub skuteczności;

2) produktem leczniczym określonym w art. 15 ust. 12 ustawy/art. 10 ust. 3 dyrektywy 2001/83/WE

Streszczenie powinno zawierać szczegółowe informacje dotyczące produktu leczniczego, jego substancji czynnej, postaci farmaceutycznej, mocy, wskazań do stosowania, drogi podania w porównaniu z referencyjnym produktem leczniczym, a także w razie potrzeby szczegółowe informacje dotyczące biodostępności i biorównoważności danego produktu leczniczego;

3) podobnym biologicznym produktem leczniczym określonym w art. 15 ust. 7 ustawy/art. 10 ust. 4 dyrektywy 2001/83/WE

Streszczenie powinno zawierać szczegółowe informacje dotyczące podobnego biologicznego produktu leczniczego, zawartej w nim substancji czynnej, materiałów wyjściowych i procesu wytwarzania. Podaje się różnice w stosunku do referencyjnego produktu leczniczego. Omawia się wszelkie zmiany wprowadzone w procesie rozwoju, które mogą wpłynąć na podobieństwo. Omawia się porównywalność z referencyjnym produktem leczniczym pod względem jakości, bezpieczeństwa i skuteczności oraz podaje się referencyjny produkt leczniczy stosowany w badaniach porównawczych dotyczących jakości, bezpieczeństwa i skuteczności danego produktu leczniczego (stosownie do wymagań).

Nie powtarza się informacji zamieszczonych w Module 1.2. Jednak w stosownych przypadkach podaje się dodatkowe szczegółowe informacje dotyczące danych wymienionych we wniosku.

Przegląd dotyczący wybranego w celach porównawczych referencyjnego produktu leczniczego

Przegląd dotyczący referencyjnego produktu leczniczego wybranego w celach porównawczych w zakresie jakości

Przegląd dotyczący referencyjnego produktu leczniczego wybranego w celach porównawczych w zakresie dokumentacji nieklinicznej

Przegląd dotyczący referencyjnego produktu leczniczego wybranego w celach porównawczych w zakresie dokumentacji klinicznej

1.5.3. Dodatkowy okres wyłączności danych w rozumieniu art. 15 ust. 3, art. 16 ust. 2a lub art. 23a ust. 3 ustawy

Ten punkt jest wymagany w przypadku, gdy podmiot odpowiedzialny występuje o przyznanie dodatkowego okresu wyłączności danych, wnioskując o nowe wskazanie terapeutyczne, o zmianę kategorii dostępności zgodnie z następującymi przepisami:

1) art. 15 ust. 3 ustawy/art. 10 ust. 1 dyrektywy 2001/83/WE i art. 14 ust. 11 rozporządzenia (WE) nr 726/2004 Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 31 marca 2004 r. ustanawiającego wspólnotowe procedury wydawania pozwoleń dla produktów leczniczych stosowanych u ludzi i do celów weterynaryjnych i nadzoru nad nimi oraz ustanawiającego Europejską Agencję Leków (Dz. Urz. UE L 136 z 30.04.2004, str. 1, z późn. zm.; Dz. Urz. UE Polskie wydanie specjalne, rozdz. 13, t. 34, str. 229), zwanego dalej "rozporządzeniem nr 726/2004/WE", w przypadku gdy w okresie 8 lat od dnia wydania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu referencyjnego produktu leczniczego, zostanie wydana decyzja o dodaniu nowego wskazania lub wskazań, które stanowią znaczące korzyści kliniczne, okres 10 lat ulega wydłużeniu na okres nieprzekraczający 12 miesięcy;

2) art. 16 ust. 2a/art. 10 ust. 5 dyrektywy 2001/83/WE w przypadku złożenia wniosku zawierającego nowe wskazanie terapeutyczne oparte na podstawie przeprowadzonych istotnych badań nieklinicznych lub klinicznych dla substancji o ugruntowanym zastosowaniu medycznym, udziela się rocznego okresu wyłączności danych od dnia wydania decyzji w sprawie;

3) art. 23a ust. 3 ustawy/art. 74a dyrektywy 2001/83/WE w przypadku gdy została udzielona zgoda na zmianę kategorii produktu leczniczego na podstawie istotnych badań przedklinicznych lub badań klinicznych, Prezes Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, zwany dalej "Prezesem Urzędu", nie uwzględnia wyników tych badań podczas rozpatrywania złożonego przez inny podmiot odpowiedzialny wniosku o zmianę kategorii dostępności produktu leczniczego zawierającego tę samą substancję czynną przez okres jednego roku od udzielenia zgody na pierwszą zmianę.

Wymagania związane z art. 15 ust. 3 ustawy/art. 10 ust. 1 dyrektywy 2001/83/WE i art. 14 ust. 11 rozporządzenia (WE) nr 726/2004.

Podmiot odpowiedzialny w tej części dokumentacji powinien przedstawić raport uzasadniający dodanie nowego wskazania lub wskazań, które stanowią znaczące korzyści kliniczne w porównaniu ze stosowaną dotychczas praktyką. Raport powinien liczyć od 5 do 10 stron i powinien obejmować:

1) uzasadnienie dodania nowego wskazania w porównaniu z dotychczas zatwierdzonymi wskazaniami;

2) szczegółowe dane w zakresie dotychczas stosowanych terapii w odniesieniu do wnioskowanego nowego wskazania;

3) uzasadnienie znaczących korzyści klinicznych wynikających z nowego wskazania w porównaniu ze stosowaną dotychczas praktyką.

Sprawozdania z badań i odniesienia do literatury fachowej zamieszcza się w odpowiednich Modułach dokumentacji i odpowiednio do nich nawiązuje.

Należy zapoznać się z wytyczną Komisji Europejskiej na temat wymaganych danych do poparcia znaczących korzyści klinicznych wynikających z nowego wskazania w porównaniu ze stosowaną dotychczas praktyką w celu uzyskania przedłużenia okresu wyłączności danych (11 lat) (Commission Guideline on elements required to support the significant clinical benefit in comparison with existing therapies of new therapeutic indication in order to benefit from an extended (11 years) Marketing Protection period) zamieszczoną na stronie Komisji Europejskiej: (http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-2/c/guideline_14-11-2007_en.pdf).

Wymagania związane z art. 16 ust. 2a ustawy/art. 10 ust. 5 dyrektywy 2001/83/WE.

Podmiot odpowiedzialny w tej części dokumentacji powinien przedstawić raport uzasadniający złożenie wniosku zawierającego nowe wskazanie terapeutyczne oraz że istotne badania niekliniczne lub kliniczne zostały przeprowadzone w odniesieniu do wnioskowanego wskazania. Raport powinien liczyć od 5 do 10 stron i powinien obejmować:

1) wstęp;

2) uzasadnienie nowego wskazania w porównaniu z dotychczas zatwierdzonymi wskazaniami;

3) uzasadnienie, że istotne badania niekliniczne lub kliniczne zostały przeprowadzone w odniesieniu do wnioskowanego wskazania;

4) uzasadnianie, że substancja czynna bądź substancje czynne produktu leczniczego mają ugruntowane zastosowanie medyczne oraz akceptowalny poziom bezpieczeństwa i uznaną skuteczność, tak jak zostało to przedstawione w części II załącznika I dyrektywy 2001/83/WE.

Sprawozdania z badań i odniesienia do literatury fachowej zamieszcza się w odpowiednich Modułach dokumentacji i odpowiednio do nich nawiązuje.

Należy zapoznać się z wytyczną Komisji Europejskiej na temat nowych wskazań terapeutycznych dla substancji o ugruntowanym zastosowaniu medycznym (Guideline on new therapeutic indication for a well-established substance) umieszczonej na stronie Komisji Europejskiej:

(http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-2/c/10%20_5_%20guideline_11-2007_en.pdf)

Wymagania związane z art. 23a ust. 3 ustawy/art. 74a dyrektywy 2001/83/WE.

Obowiązek wystąpienia o jeden rok wyłączności danych w związku ze zmianą kategorii dostępności produktu leczniczego spoczywa na podmiocie odpowiedzialnym.

Podmiot odpowiedzialny musi poprzeć swoje wystąpienie, zamieszczając w tym punkcie uzasadnienie potwierdzające, że wniosek dotyczący zmiany kategorii dostępności zawiera wyniki przeprowadzonych istotnych badań przedklinicznych lub badań klinicznych.

Uzasadnienie powinno liczyć od 5 do 10 stron i powinno obejmować:

1) podsumowanie badań przedklinicznych lub klinicznych przeprowadzonych w związku ze zmianą kategorii dostępności;

2) uzasadnienie, dlaczego przeprowadzone w związku ze zmianą kategorii dostępności badania przedkliniczne lub kliniczne powinny być postrzegane jako istotne.

Sprawozdania z badań i odniesienia do literatury fachowej zamieszcza się w odpowiednich Modułach dokumentacji i odpowiednio do nich nawiązuje.

Należy zapoznać się z wytyczną Komisji Europejskiej na temat zmiany kategorii dostępności produktów leczniczych stosowanych u ludzi (Guideline on changing the classification for the supply of a medicinal product for human use) zamieszczoną na stronie Komisji Europejskiej:

(http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-2/c/switchguide_160106_en.pdf).

1.5.4. Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu w wyjątkowych okolicznościach

Zgodnie z art. 23b ustawy/art. 22 dyrektywy 2001/83/WE oraz art. 14 ust. 8 rozporządzenia nr 726/2004 pozwolenie może być udzielone w wyjątkowych okolicznościach z zastrzeżeniem spełnienia przez podmiot odpowiedzialny określonych warunków, zwłaszcza w zakresie bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego, zgłoszenia działań niepożądanych związanych z tym produktem oraz podjęcia w takich przypadkach określonych czynności wraz z określeniem terminu spełnienia tych warunków. Takie pozwolenie może być przyznane wyłącznie w uzasadnionych przypadkach i musi być oparte na jednej z podstaw określonych w części II pkt 6 załącznika I do dyrektywy 2001/83/WE.

Jeżeli podmiot odpowiedzialny uważa, że są podstawy do wydania pozwolenia w zaistniałych wyjątkowych okolicznościach, powinien zamieścić w tym punkcie uzasadnienie obejmujące:

1) oświadczenie, że podmiot odpowiedzialny może udowodnić, że nie jest w stanie dostarczyć kompletnych danych nieklinicznych lub klinicznych na temat skuteczności i bezpieczeństwa w normalnych warunkach stosowania;

2) wykaz danych nieklinicznych lub klinicznych dotyczących skuteczności lub bezpieczeństwa, które nie mogą być dostarczone;

3) uzasadnienie oparte na podstawach do wydania pozwolenia ze względu na wyjątkowe okoliczności;

4) propozycje szczegółowych informacji dotyczących zastosowania określonych procedur/zobowiązań (procedury bezpieczeństwa, programy badań, warunki przepisywania lub podawania, zapisy w drukach informacyjnych).

Należy zapoznać się z wytyczną EMA na temat wydawania pozwoleń na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego w wyjątkowych okolicznościach zgodnie z art. 14 ust. 8 rozporządzenia (WE) nr 726/2004 (Guideline on procedures for the granting of a marketing authorisation under exceptional circumstances, pursuant to Article 14 (8) of Regulation (EC) No 726/2004) umieszczoną na stronie EMA:

(http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Regulatory_and_procedural_guide line/2009/10/WC500004883.pdf).

1.5.5. Warunkowe pozwolenie na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego

Zgodnie z art. 14 ust. 7 rozporządzenia nr 726/2004/WE oraz z rozporządzeniem Komisji (WE) nr 507/2006 z dnia 29 marca 2006 r. w sprawie warunkowego dopuszczenia do obrotu produktów leczniczych stosowanych u ludzi wchodzących w zakres rozporządzenia (WE) nr 726/2004 Parlamentu Europejskiego i Rady (Dz. Urz. UE L 92 z 30.03.2006, str. 6).

Nie dotyczy.

1.6. Ocena ryzyka dla środowiska naturalnego

Zgodnie z art. 10 ust. 1 pkt 4 i ust. 2 pkt 3 ustawy/art. 8 ust. 3 lit. ca i g dyrektywy 2001/83/WE do wniosku o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu należy dołączyć ocenę potencjalnego ryzyka, jakie dany produkt leczniczy stanowi dla środowiska naturalnego.

Wymagania określone w dyrektywie 2001/83/WE oraz ustawie odnoszą się do tych rodzajów ryzyka dla środowiska naturalnego, jakie wynikają ze stosowania, przechowywania i unieszkodliwiania produktów leczniczych, a nie do ryzyka związanego z syntezą lub wytwarzaniem produktu leczniczego.

W przypadku wniosków składanych w formie papierowej obszerną dokumentację dotyczącą oceny ryzyka dla środowiska naturalnego należy zawsze dołączyć do Modułu 1 w oddzielnym tomie. W przypadku krótkiego oświadczenia może ono pozostać w tomie Modułu 1.

1.6.1. Ryzyko dla środowiska naturalnego w przypadku produktów leczniczych niezawierających GMO

Wnioski o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu dla produktów leczniczych niezawierających GMO powinny zawierać w Module 1 opis wszelkich potencjalnych rodzajów ryzyka, jakie dany produkt leczniczy stanowi dla środowiska naturalnego.

Załącza się podpisane i opatrzone datą oświadczenie autora opisu, zawierające informację o jego wykształceniu, odbytych szkoleniach i posiadanym doświadczeniu zawodowym (curriculum vitae) oraz o relacjach łączących go z podmiotem odpowiedzialnym.

Należy również zapoznać się z wytyczną Komisji Europejskiej na temat oceny ryzyka, jakie dany produkt leczniczy stosowany u ludzi stanowi dla środowiska naturalnego (Guideline on the Environmental Risk Assessment for medicinal products for human use) zamieszczoną na stronie Komisji Europejskiej:

(http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/10AVC500003978.pdf).

1.6.2. Ryzyko dla środowiska naturalnego w przypadku produktów leczniczych zawierających GMO lub składających się z GMO

Wnioski o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu dla produktów leczniczych zawierających GMO powinny zawierać w Module 1 raport oceny ryzyka dla środowiska naturalnego.

Ocena dla środowiska naturalnego oznacza ocenę ryzyka dla zdrowia ludzkiego oraz środowiska, w tym roślin i zwierząt związaną z uwolnieniem do środowiska organizmów zmodyfikowanych genetycznie lub produktów leczniczych zawierających organizmy zmodyfikowane genetycznie.

Informacje powinny być podane zgodnie z przepisami dyrektywy Parlamentu Europejskiego i Rady 2001/18/WE z dnia 12 marca 2001 r. w sprawie zamierzonego uwalniania do środowiska organizmów zmodyfikowanych genetycznie i uchylającej dyrektywę Rady 90/220/EWG (Dz. Urz. WE L 106 z 17.04.2001, str. 1, z późn. zm.; Dz. Urz. UE Polskie wydanie specjalne, rozdz. 15, t. 6, str. 77), zwanej dalej "dyrektywą 2001/18/WE", z uwzględnieniem wszystkich wytycznych opublikowanych przez Komisję Europejską w związku z wdrożeniem tej dyrektywy oraz zgodnie z przepisami ustawy z dnia 22 czerwca 2001 r. o organizmach genetycznie zmodyfikowanych (Dz. U. z 2007 r. Nr 36, poz. 233 oraz z 2009 r. Nr 18, poz. 97), zwanej dalej "ustawą o organizmach genetycznie zmodyfikowanych".

Informacje obejmują:

1) wprowadzenie;

2) kopię zgody ministra właściwego do spraw środowiska lub kopię zezwolenia wydanego przez właściwy organ innego niż Rzeczpospolita Polska państwa członkowskiego w sprawie zamierzonego uwolnienia do środowiska organizmu genetycznie zmodyfikowanego, do celów badawczo-rozwojowych;

3) kompletną dokumentację techniczną zawierającą informacje przedstawione zgodnie z przepisami ustawy o organizmach genetycznie zmodyfikowanych;

4) raport oceny ryzyka dla środowiska wynikającego z informacji przedstawionych zgodnie z przepisami ustawy o organizmach genetycznie zmodyfikowanych;

5) wyniki wszelkich badań przeprowadzonych w celach badawczo-rozwojowych;

6) podsumowanie powyższych informacji i oceny ryzyka dla środowiska z propozycją odpowiedniej strategii zarządzania ryzykiem, obejmującej (stosownie do GMO i przedmiotowego produktu leczniczego) plan monitorowania zagrożeń po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu i określenie informacji, które powinny być umieszczone w ChPL, oznakowaniu opakowania oraz ulotce;

7) sposób informowania opinii publicznej o zagrożeniach związanych z dopuszczeniem do obrotu produktu leczniczego zawierającego GMO.

Załącza się podpisaną i opatrzoną datą informację o wykształceniu, odbytych szkoleniach i posiadanym doświadczeniu zawodowym (curriculum vitae) autora raportu oraz o relacjach łączących go z wnioskodawcą.

1.7. Informacja dotycząca wyłączności rynkowej dla sierocego produktu leczniczego

1.7.1. Informacja dotycząca podobieństwa (wypełnia się, jeżeli wniosek o dopuszczenie do obrotu został złożony w procedurze centralnej)

1.7.2. Informacja dotycząca wyłączności rynkowej (wypełnia się, jeżeli wniosek o dopuszczenie do obrotu został złożony w procedurze centralnej)

1.8. Informacje dotyczące systemu nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania produktów leczniczych oraz monitorowania bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego

1.8.1. Streszczenie opisu systemu nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania produktów leczniczych - przedstawione zgodnie z art. 10 ust. 2 pkt 5 ustawy

1.8.2. Plan zarządzania ryzykiem użycia produktu leczniczego wraz ze streszczeniem - przedstawiony zgodnie z art. 10 ust. 2 pkt 6 ustawy

1.9. Informacje dotyczące badań klinicznych

Zgodnie z art. 10 ust. 2 pkt 7 ustawy/art. 8 ust. 3 lit. ib dyrektywy 2001/83/WE przedstawia się oświadczenie stwierdzające, że badania kliniczne przeprowadzone poza terytorium Europejskiego Obszaru Gospodarczego spełniają wymogi etyczne rozdziału 2a ustawy/dyrektywy 2001/20/WE Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 4 kwietnia 2001 r. w sprawie zbliżania przepisów ustawowych, wykonawczych i administracyjnych państw członkowskich, odnoszących się do wdrożenia zasady dobrej praktyki klinicznej w prowadzeniu badań klinicznych produktów leczniczych, przeznaczonych do stosowania przez człowieka (Dz. Urz. WE L 121 z 01.05.2001, str. 34; Dz. Urz. UE Polskie wydanie specjalne, rozdz. 13, t. 26, str. 299) i zawierające wykaz wszystkich badań (numer protokołu) oraz prowadzących je krajów trzecich.

Wymóg ten dotyczy wszystkich nowych wniosków o dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego, w tym wniosków o zmianę w pozwoleniu wymagającą złożenia wniosku o dopuszczenie do obrotu oraz innych wniosków składanych po wydaniu pozwolenia, w szczególności dotyczących zmian, dla których przedkładane są sprawozdania z badań klinicznych.

1.10. Informacje dotyczące produktów leczniczych stosowanych w populacji pediatrycznej

W związku z art. 7, art. 8 i art. 30 rozporządzenia (WE) nr 1901/2006 Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 12 grudnia 2006 r. w sprawie produktów leczniczych stosowanych w pediatrii oraz zmieniającego rozporządzenie (EWG) nr 1768/92, dyrektywę 2001/20/WE, dyrektywę 2001/83/WE i rozporządzenie (WE) nr 726/2004 (Dz. Urz. UE L 378 z 27.12.2006, str. 1, z późn. zm.), zwanego dalej "rozporządzeniem 1901/2006", ten punkt dotyczy:

1) od dnia 26 lipca 2008 r. wszystkich nowych wniosków, z wyjątkiem produktów leczniczych dopuszczonych do obrotu zgodnie z art. 10, art. 10a, art. 13-art. 16 lub art. 16a-art. 16i dyrektywy 2001/83/WE/ art. 15 ust. 1,7, 12 i art. 16 ust. 1 oraz art. 17 ust. 2, art. 20a i art. 21 ustawy/zgodnie z art. 9 rozporządzenia 1901/2006, złożonych dla produktów leczniczych, które dotychczas nie zostały dopuszczone do obrotu w Unii Europejskiej;

2) od dnia 26 stycznia 2009 r. dla wniosków, z wyjątkiem produktów leczniczych dopuszczonych do obrotu zgodnie z art. 10, art. 10a, art. 13-art. 16 lub art. 16a-art. 16i dyrektywy 2001/83/WE/art. 15 ust. 1, 7, 12 i art. 16 ust. 1 oraz art. 17 ust. 2, art. 20a i art. 21 ustawy/zgodnie z art. 9 rozporządzenia 1901/2006, dotyczących nowych wskazań, nowej postaci farmaceutycznej oraz nowej drogi podania, dla uprzednio dopuszczonych do obrotu produktów leczniczych, które są chronione dodatkowym certyfikatem ochronnym lub patentem, który kwalifikuje do przyznania dodatkowego świadectwa ochronnego;

3) wniosków o dopuszczenie do obrotu dla produktów leczniczych ze wskazaniami do stosowania w pediatrii (PUMA).

W związku z art. 23 rozporządzenia 1901/2006 właściwy organ odpowiedzialny za wydanie decyzji o pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego powinien zweryfikować, czy złożony wniosek o dopuszczenie do obrotu, zmianę w pozwoleniu wymagającą złożenia wniosku o dopuszczenie do obrotu lub zmianę w pozwoleniu lub w dokumentacji jest zgodny z wymaganiami określonymi w art. 7 lub art. 8 tego rozporządzenia lub czy wniosek o dopuszczenie do obrotu dla produktu leczniczego ze wskazaniem do stosowania w pediatrii (PUMA) jest zgodny z zatwierdzonym planem badań klinicznych z udziałem populacji pediatrycznej (PIP).

W sprawie wytycznych dotyczących PIP należy odnieść się do wytycznej Komisji Europejskiej na temat formatu i zawartości wniosków o zgodę lub zmianę planu badań klinicznych z udziałem populacji pediatrycznej oraz wniosku o zwolnienie lub odroczenie przeprowadzenia badań klinicznych z udziałem populacji pediatrycznej oraz dotyczącej czynności mających na celu sprawdzenie zgodności oraz kryteriów oceny istotnych badań (Commission guideline on the format and content of applications for agreement or modification of a paediatric investigation plan and request for waivers or deferrals and concerning the operation of the compliance check and on criteria for assessing significant studies), które są opublikowane na stronie Komisji Europejskiej:

(http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-l/com_2008Jo243/com_2008_243_en.pdf).

W związku z powyższym wnioski powinny zawierać w tym punkcie następujące dokumenty:

1) kopię decyzji wydanej przez EMA w sprawie odstąpienia od badań dla określonego produktu leczniczego lub

2) kopię decyzji wydanej przez EMA w sprawie odstąpienia od badań dla danej klasy produktów leczniczych, lub,

3) kopię aktualnej decyzji zatwierdzającej plan badań klinicznych z udziałem populacji pediatrycznej lub kopię decyzji o przyznaniu odroczenia, razem z następującymi dokumentami, jeżeli są dostępne:

a) kopią opinii Komitetu Pediatrycznego (PDCO) w sprawie zgodności wniosku o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu z zatwierdzonym planem badań pediatrycznych (PIP) wraz z raportem (w przypadku gdy PIP był weryfikowany przez PDCO),

b) raportem podmiotu odpowiedzialnego pt. "Raport w sprawie zgodności z zatwierdzonym planem badań pediatrycznych" (w przypadku gdy nie odbyła się weryfikacja przez właściwy organ zgodności wniosku z zatwierdzonym PIP). Należy skorzystać z szablonu raportu w sprawie zgodności z planem badań pediatrycznych PIP opublikowanego na stronie EMA http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/document_listing/document_listing_000293.jsp&mid=WCOb01ac0580025b91#section2.

Raporty z przeprowadzonych badań powinny być umieszczone w odpowiednich Modułach dokumentacji i przywołane odpowiednio,

c) tabelarycznym przeglądem wyników badań przeprowadzonych zgodnie z planem badań pediatrycznych (PIP), ze wskazaniem wniosków, do których zostały lub zostaną dołączone, kategorii wniosków, jak również ich miejsca w obecnie składanym wniosku.

Odpowiedzi na pytania

Jeżeli udzielano odpowiedzi na pytania w trakcie procedury dopuszczania do obrotu produktu leczniczego, podmiot odpowiedzialny załącza dokument, który będzie zawierał pytania wraz z odpowiednio uporządkowanymi odpowiedziami.

Jeżeli odpowiedzi zawierają także nowe lub uaktualnione dane/dokumenty, dotyczące Modułów 3, 4 lub 5, te dane/dokumenty umieszcza się w odpowiednich punktach Modułów. Może to również dotyczyć Modułu 1 (np. poprawione druki informacyjne) oraz Modułu 2, jeżeli ze względu na te dane/dokumenty konieczne jest załączenie odpowiednich podsumowań lub przeglądów.

Dodatkowe dane

Zgodnie z opisanymi na stronie internetowej grupy koordynacyjnej wymaganiami narodowymi może być konieczne dostarczenie dodatkowych danych do wniosków składanych w procedurze narodowej, wzajemnego uznania lub zdecentralizowanej.

W przypadku składania wniosku w formie papierowej w tym punkcie podaje się jedynie dodatkowe dane istotne dla danego państwa członkowskiego; dane trzeba podać w kolejności określonej na stronie internetowej grupy koordynacyjnej w odniesieniu do danego państwa członkowskiego.

Jeżeli dane te dotyczą Modułów 2, 3, 4 lub 5, dokumenty umieszcza się także w odpowiednich częściach tych Modułów.

Moduł 2 Podsumowania zawarte w CTD

2.1. Spis treści CTD (Moduły 2-5)

2.2. Wprowadzenie

2.3. Ogólne podsumowanie jakości

2.4. Przegląd niekliniczny

2.5. Przegląd kliniczny

2.6. Streszczenie danych nieklinicznych

2.7. Podsumowanie kliniczne

Moduł 2 Podsumowania zawarte w CTD

2.1. Spis treści CTD (Moduły 2-5)

2.2. Wprowadzenie

2.3. Ogólne podsumowanie jakości - wprowadzenie

2.3.S. Ogólne podsumowanie jakości - substancja czynna

2.3.P. Ogólne podsumowanie jakości - produkt leczniczy

2.3.A. Ogólne podsumowanie jakości - załączniki

2.3.R. Ogólne podsumowanie jakości - informacje regionalne

2.4. Przegląd niekliniczny

2.5. Przegląd kliniczny

2.6. Streszczenie danych nieklinicznych

2.6.1. Wprowadzenie

2.6.2. Streszczenie danych dotyczących farmakologii w formie tekstowej

2.6.3. Streszczenie danych dotyczących farmakologii w formie tabel

2.6.4. Streszczenie danych dotyczących farmakokinetyki w formie tekstowej

2.6.5. Streszczenie danych dotyczących farmakokinetyki w formie tabel

2.6.6. Streszczenie danych dotyczących toksykologii w formie tekstowej

2.6.7. Streszczenie danych dotyczących toksykologii w formie tabel

2.7. Podsumowania kliniczne

2.7.1. Podsumowanie badań biofarmaceutycznych i odnośnych metod analitycznych

2.7.2. Podsumowanie klinicznych badań farmakologicznych

2.7.3. Podsumowanie skuteczności klinicznej

2.7.4. Podsumowanie bezpieczeństwa klinicznego

2.7.5. Piśmiennictwo

2.7.6. Podsumowanie wyników poszczególnych badań

Moduł 3 Jakość

3.1. Spis treści Modułu 3

3.2. Dane zasadnicze

3.3. Piśmiennictwo

Moduł 4 Sprawozdania z badań nieklinicznych

4.1. Spis treści Modułu 4

4.2. Sprawozdania z badań

4.3. Piśmiennictwo

Moduł 5 Sprawozdania z badań klinicznych

5.1. Spis treści Modułu 5

5.2. Tabelaryczny spis wszystkich badań klinicznych

5.3. Sprawozdania z badań klinicznych

5.4. Piśmiennictwo

2.2. Wprowadzenie

Ogólne wprowadzenie dotyczące produktu leczniczego obejmuje jego grupę farmakologiczną, mechanizm działania i propozycję zastosowania klinicznego. Wprowadzenie powinno liczyć 1 stronę.

2.3. Ogólne podsumowanie jakości (Quality Overall Summary (QOS)), zwane dalej "QOS"

QOS jest podsumowaniem zgodnym z zakresem i zarysem danych zasadniczych przedstawionym w Module 3 Jakość. QOS nie obejmuje informacji, danych lub uzasadnień, których nie włączono do Modułu 3 i innych części CTD.

QOS powinien zawierać wystarczająco dużo informacji z każdej części, aby osoba oceniająca dokumentację dotyczącą jakości mogła uzyskać przegląd zawartości Modułu 3. QOS powinien także uwzględniać krytyczne, kluczowe parametry produktu leczniczego i zawierać uzasadnienie w przypadkach, w których nie postąpiono zgodnie z wytycznymi. Należy w nim także omówić kluczowe zagadnienia, łączące informacje z poszczególnych części Modułu 3 z informacjami z innych Modułów, a w szczególności kwalifikację zanieczyszczeń poprzez badania toksykologiczne omówione w Module CTD-S, z odniesieniami do tomu i numeru strony w pozostałych Modułach.

QOS powinien liczyć do 40 stron tekstu, bez tabel i rysunków. W przypadku produktów leczniczych otrzymanych na drodze biotechnologii i produktów leczniczych wytwarzanych przy użyciu bardziej skomplikowanych procesów dokument może być dłuższy, nie powinien przekraczać 80 stron tekstu, bez tabel i rysunków.

Tekst napisany czcionką pochyłą wskazuje, gdzie tabele, rysunki lub inne pozycje można bezpośrednio przenieść z Modułu 3.

Wprowadzenie

Wprowadzenie obejmuje nazwę zastrzeżoną (proprietary name), nazwę międzynarodową (INN), nazwę substancji czynnej według Farmakopei Europejskiej lub jej tłumaczenia na język polski zawartego w Farmakopei Polskiej (jeżeli Farmakopea Europejska nie zawiera monografii, nazwę określają Farmakopea Polska lub odpowiednie farmakopee uznawane w państwach członkowskich) lub nazwę potoczną (common name), nazwę wytwórcy, postacie farmaceutyczne, moce produktu leczniczego, drogę podania, zgodnie z aktualną wersją wykazu terminów standardowych Farmakopei Europejskiej, oraz proponowane wskazania.

2.3.S. Substancja czynna (nazwa, wytwórca)

2.3.S.1. Informacje ogólne (nazwa, wytwórca)

Zamieszcza się informacje z pkt 3.2.S.1.

2.3.S.2. Wytwarzanie (nazwa, wytwórca)

Zamieszcza się informacje z pkt 3.2.S.2:

1) informację o wytwórcy;

2) krótki opis procesu wytwarzania, łącznie z odniesieniem do materiałów wyjściowych, etapów krytycznych i powtórnego przetwarzania, oraz kontroli, które mają na celu uzyskanie substancji o odpowiedniej jakości w rutynowej i powtarzalnej produkcji;

3) schemat blokowy zgodny z przedstawionym w pkt 3.2.S.2.2;

4) opis pochodzenia materiału wyjściowego, opis materiału wyjściowego oraz surowców pochodzenia biologicznego używanych do wytwarzania substancji czynnej, zgodnie z opisem w pkt 3.2.S.2.3;

5) omówienie wyboru i uzasadnienie krytycznych etapów wytwarzania, kontroli procesu i kryteriów akceptacji oraz wyszczególnienie produktów pośrednich na krytycznych etapach wytwarzania, zgodnie z opisem w pkt 3.2.S.2.4;

6) opis walidacji i oceny procesu, zgodnie z opisem w pkt 3.2.S.2.5;

7) krótkie podsumowanie najważniejszych zmian w procesie wytwarzania, jakie wprowadzano w fazie badań rozwojowych, oraz wnioski z ocen dokonywanych w celu stwierdzenia, czy produkt leczniczy jest jednorodny, zgodnie z opisem w pkt 3.2.S.2.6. QOS zawiera także odniesienia do badań nieklinicznych i klinicznych, podczas których stosowano serie wyprodukowane po wprowadzeniu zmian w procesie wytwarzania, jak podano w Modułach CTD-S i CTD-E.

2.3.S.3. Charakterystyka (nazwa, wytwórca)

Nowa substancja chemiczna (New Chemical Entity (NCE))

Zamieszcza się podsumowanie interpretacji wyników badań potwierdzających daną strukturę i izomerię, zgodnie z opisem w pkt 3.2.S.3.1.

Gdy substancja czynna jest chiralna, należy zaznaczyć, czy w badaniach nieklinicznych i klinicznych użyto określonych stereoizomerów, czy mieszaniny stereoizomerów, ponadto podaje się informację na temat stereoizomeru substancji czynnej, który zostanie użyty w produkcie końcowym, przeznaczonym do wprowadzenia do obrotu.

Substancja otrzymana na drodze biotechnologii (Biotech)

Zamieszcza się opis żądanej substancji i substancji pokrewnych oraz podsumowanie ogólnych właściwości, cech charakterystycznych i danych charakteryzujących, a w szczególności strukturę pierwszego i wyższych rzędów oraz aktywność biologiczną, jak opisano w pkt 3.2.S.3.1.

NCE i substancja otrzymana na drodze biotechnologii

QOS zawiera podsumowanie danych na temat potencjalnych i istniejących zanieczyszczeń, powstających w trakcie syntezy, wytwarzania i rozkładu, przedstawia w skrócie podstawy dla ustalenia kryteriów akceptacji dla pojedynczych zanieczyszczeń i sumy zanieczyszczeń. QOS podsumowuje również poziomy zanieczyszczeń w seriach substancji czynnej, wykorzystywanych w badaniach nieklinicznych i klinicznych, jak też w typowych seriach wytwarzanych w proponowanym procesie na skalę przemysłową. W QOS uzasadnia się sposób ustalenia proponowanych limitów zanieczyszczeń.

Zamieszcza się tabelaryczne podsumowanie danych przedstawionych w pkt 3.2.S.3.2 z graficznym przedstawieniem, jeżeli ma to zastosowanie.

2.3.S.4. Kontrola substancji czynnej (nazwa, wytwórca)

Zamieszcza się podsumowanie uzasadnienia specyfikacji, metod analitycznych i ich walidacji.

Zamieszcza się specyfikację z pkt 3.2.S.4.1 oraz tabelaryczne zestawienie badania serii, z pkt 3.2.S.4.4, wraz z graficznym przedstawieniem, jeżeli ma to zastosowanie.

2.3.S.5. Wzorce lub materiały odniesienia (nazwa, wytwórca)

Zamieszcza się informacje z pkt 3.2.S.5, jeżeli ma to zastosowanie, w formie tabelarycznej.

2.3.S.6. Opakowanie bezpośrednie i system jego zamknięcia (nazwa, wytwórca) Zamieszcza się krótki opis i omówienie informacji z pkt 3.2.S.6.

2.3.S.7. Trwałość (nazwa, wytwórca)

Zamieszcza się streszczenie przeprowadzonych badań: warunki, serie, metody analityczne oraz krótkie omówienie wyników i wniosków, proponowane warunki przechowywania, termin ponownego badania lub okres ważności, jeżeli jest to właściwe, jak to opisano w pkt 3.2.S.7.1.

Zamieszcza się protokół badań trwałości po uzyskaniu zatwierdzenia, zgodnie z opisem w pkt 3.2.S.7.2.

Zamieszcza się tabelaryczne zestawienie wyników badań trwałości z pkt 3.2.S.7.3 wraz z graficznym przedstawieniem, jeżeli ma to zastosowanie.

2.3.P. Produkt leczniczy (nazwa, postać farmaceutyczna)

2.3.P.1. Opis i skład produktu leczniczego (nazwa, postać farmaceutyczna)

Zamieszcza się informacje z pkt 3.2.P.1.

Podaje się skład z pkt 3.2.P.1.

2.3.P.2. Badania rozwojowe nad produktem leczniczym (nazwa, postać farmaceutyczna)

Zamieszcza się omówienie informacji i danych z pkt 3.2.P.2.

Zamieszcza się tabelaryczne podsumowanie składu preparatu używanego w badaniach klinicznych oraz profile uwalniania, jeżeli jest to właściwe.

2.3.P.3. Wytwarzanie (nazwa, postać farmaceutyczna) Zamieszcza się informacje z pkt 3.2.P.3:

1) informację o wytwórcy,

2) krótki opis procesu wytwarzania oraz kontroli, które mają na celu uzyskanie produktu leczniczego o odpowiedniej jakości w rutynowej i powtarzalnej produkcji,

3) schemat blokowy zgodny z przedstawionym w pkt 3.2.P.3.3,

4) krótki opis walidacji i oceny procesu, zgodnie z opisem w pkt 3.2.P.3.5.

2.3.P.4. Kontrola substancji pomocniczych (nazwa, postać farmaceutyczna)

Zamieszcza się krótkie podsumowanie dotyczące jakości substancji pomocniczych, zgodnie z opisem w pkt 3.2.P.4.

2.3.P.5. Kontrola produktu leczniczego (nazwa, postać farmaceutyczna)

Zamieszcza się podsumowanie uzasadnienia specyfikacji, metod analitycznych i ich walidacji oraz charakterystykę zanieczyszczeń.

Zamieszcza się specyfikacje z pkt 3.2.P.5.1. oraz tabelaryczne podsumowanie wyników badań serii z pkt 3.2.P.5.4 wraz z graficznym przedstawieniem, jeżeli ma to zastosowanie.

2.3.P.6. Wzorce lub materiały odniesienia (nazwa, postać farmaceutyczna)

Zamieszcza się informacje z pkt 3.2.P.6, jeżeli ma to zastosowanie, w formie tabelarycznej.

2.3.P.7. Opakowanie bezpośrednie i system jego zamknięcia (nazwa, postać farmaceutyczna)

Zamieszcza się krótki opis i omówienie informacji z pkt 3.2.P.7.

2.3.P.8. Trwałość (nazwa, postać farmaceutyczna)

Zamieszcza się streszczenie przeprowadzonych badań: warunki, serie, metody analityczne oraz krótkie omówienie wyników i wniosków z badań trwałości oraz analizę danych. Przedstawia się wnioski dotyczące warunków przechowywania oraz okresu ważności, a także, jeżeli ma to zastosowanie, warunków przechowywania i okresu ważności podczas stosowania.

Zamieszcza się tabelaryczne zestawienie wyników badań trwałości z pkt 3.2.P.8.3 wraz z graficznym przedstawieniem, jeżeli ma to zastosowanie.

Zamieszcza się protokół badań trwałości po uzyskaniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego, zgodnie z opisem w pkt 3.2.P.8.2.

2.3.A. Załączniki

2.3.A.1. Pomieszczenia i wyposażenie produkcyjne (nazwa, wytwórca) Produkty lecznicze otrzymane na drodze biotechnologii

Zamieszcza się podsumowanie informacji podanych w pkt 3.2.A.1 na temat pomieszczeń i wyposażenia produkcyjnego.

2.3.A.2. Ocena bezpieczeństwa pod kątem przypadkowych zanieczyszczeń (nazwa, postać farmaceutyczna, wytwórca)

Zamieszcza się omówienie działań podejmowanych w celu kontroli czynników endogennych i przypadkowych zanieczyszczeń podczas produkcji.

Zamieszcza się tabelaryczne podsumowanie dotyczące czynników redukujących zanieczyszczenia wirusami z pkt 3.2.A.2.

2.3.A.3. Substancje pomocnicze

2.3.R. Informacje regionalne

Jeżeli ma to zastosowanie, przedstawia się krótki opis informacji charakterystycznych dla danego regionu, zgodnie z pkt 3.2.R.

2.3. Ogólne podsumowanie jakości - produkty lecznicze roślinne

Wprowadzenie

2.3.S. Substancja czynna (nazwa, wytwórca)

2.3.S.1. Informacje ogólne (nazwa, wytwórca)

2.3.S.2. Wytwarzanie (nazwa, wytwórca)

2.3.S.3. Charakterystyka (nazwa, wytwórca)

W przypadku substancji roślinnych i przetworów roślinnych zamieszcza się opis żądanej substancji i substancji pokrewnych oraz podsumowanie ogólnych właściwości, cech charakterystycznych i danych charakteryzujących zgodnie z pkt 3.1.

QOS powinno zawierać podsumowanie danych na temat potencjalnego zanieczyszczenia mikroorganizmami, produktami mikroorganizmów, pestycydami, metalami ciężkimi, skażenia radioaktywnego, zanieczyszczenia fumigantami itp.

2.3.S.4. Kontrola substancji czynnej (nazwa, wytwórca)

2.3.S.5. Wzorce lub materiały odniesienia (nazwa, wytwórca)

2.3.S.6. Opakowanie bezpośrednie i system jego zamknięcia (nazwa, wytwórca)

2.3.S.7. Trwałość (nazwa, wytwórca)

2.4. Przegląd niekliniczny

Przegląd niekliniczny powinien stanowić kompleksową, ogólną analizę informacji zawartych we CTD. Objętość przeglądu nieklinicznego powinna liczyć do 30 stron.

Wstęp

Przegląd niekliniczny powinien stanowić krytyczną ocenę danych farmakologicznych, farmakokinetycznych i toksykologicznych produktu leczniczego. Powinien uwzględniać istniejące wytyczne dotyczące sposobu prowadzenia badań, a każde odstępstwo od tych wytycznych powinno być omówione i uzasadnione. Omawia się i uzasadnia strategię prowadzonych badań nieklinicznych. Określa się status Dobrej Praktyki Laboratoryjnej (Good Laboratory Practice (GLP)), zwanej dalej "GLP", przedstawionych badań nieklinicznych. Wskazuje się wszelkie związki pomiędzy uzyskanymi wynikami a charakterystyką jakości produktu leczniczego przeznaczonego dla ludzi, wynikami badań klinicznych lub efektami działania innych produktów pokrewnych.

Pomijając produkty lecznicze otrzymane na drodze biotechnologii, załącza się ocenę zanieczyszczeń oraz produktów rozkładu obecnych w substancji czynnej oraz produkcie leczniczym, łącznie z dostępnymi informacjami na temat ich potencjalnego działania farmakologicznego i toksykologicznego. Ocena ta stanowi część uzasadnienia proponowanych granic zanieczyszczeń substancji, substancji czynnej i produktu leczniczego i należy ją opatrzyć odesłaniami do odpowiednich części w dokumentacji jakości. Omawia się konsekwencje wszelkich różnic w chiralności, formie chemicznej i profilu zanieczyszczeń pomiędzy związkiem zastosowanym w badaniach nieklinicznych i produktem leczniczym zgłoszonym do rejestracji. Dla produktów leczniczych otrzymywanych na drodze biotechnologii ocenia się porównywalność materiałów zastosowanych w badaniach nieklinicznych, klinicznych i zgłoszonych do rejestracji. Jeżeli produkt leczniczy zawiera nową substancję pomocniczą, ocenia się przedstawione informacje dotyczące bezpieczeństwa z nią związanego.

Uwzględnia się stosowne dane z piśmiennictwa i właściwości produktów pokrewnych. Jeżeli zamiast wykonywania badań podmiot odpowiedzialny odwołuje się do szczegółowych publikacji naukowych, powinien swoje stanowisko poprzeć odpowiednim uzasadnieniem, będącym przeglądem zastosowanych modeli badawczych i ich ewentualnych odstępstw od dostępnych wytycznych. Omawia się również dostępność informacji na temat jakości serii substancji czynnej zastosowanych w badaniach, na które podmiot odpowiedzialny się powołuje.

Przegląd niekliniczny powinien zawierać odpowiednie odnośniki do tabelarycznego streszczenia wyników w następującej postaci: Tabela X.X, badanie/numer raportu.

Zawartość, treść formatu strukturalnego i format strukturalny

Informacje zawarte w przeglądzie nieklinicznym przedstawia się w następującej kolejności:

1) przegląd strategii badań nieklinicznych;

2) farmakologia;

3) farmakokinetyka;

4) toksykologia;

5) przegląd kompleksowy i wnioski;

6) spis cytowanego piśmiennictwa.

Dokonuje się oceny badań przeprowadzonych w celu ustalenia właściwości farmakodynamicznych, mechanizmu działania, potencjalnych efektów niepożądanych i omawia znaczenie wszystkich pojawiających się problemów.

Ocena danych farmakokinetycznych, toksykokinetycznych i dotyczących metabolizmu powinna dotyczyć prawidłowości doboru metod analitycznych, modeli farmakokinetycznych i wyznaczonych parametrów. Zamieszcza się odesłania do zawartych w samych badaniach farmakologicznych lub toksykologicznych bardziej szczegółowych informacji na temat niektórych zagadnień, takich jak: wpływ stanów chorobowych, zmiany funkcji fizjologicznych, wytwarzanie przeciwciał przeciw badanemu produktowi, porównanie danych toksykokinetycznych u różnych gatunków. Omawia się wszelkie ujawnione niespójności danych. Konieczne jest międzygatunkowe porównanie metabolizmu oraz porównanie narażenia układowego u zwierząt i ludzi, w tym AUC, Cmax i innych stosownych parametrów, ze szczególnym podkreśleniem ograniczeń i przydatności badań nieklinicznych w aspekcie przewidywania potencjalnych działań niepożądanych mogących wystąpić u ludzi.

Określa się czas wystąpienia, stopień ciężkości i czas trwania efektów toksycznych, ich zależność od zastosowanej dawki, stopień odwracalności lub nieodwracalności, różnice gatunkowe, różnice między płciami. Omawia się istotne właściwości, szczególnie w odniesieniu do następujących zagadnień:

1) farmakodynamika;

2) objawy toksyczności;

3) przyczyny śmierci;

4) zmiany patomorfologiczne;

5) aktywność genotoksyczna - budowa chemiczna danego związku, mechanizm działania, jego podobieństwo do innych znanych związków genotoksycznych;

6) aktywność rakotwórcza w aspekcie budowy chemicznej związku, jego podobieństwa do znanych związków rakotwórczych dla człowieka, jego aktywności genotoksycznej i danych dotyczących narażenia;

7) ryzyko działania rakotwórczego dla człowieka - jeżeli istnieją dane epidemiologiczne, należy je uwzględnić;

8) płodność, rozwój zarodka i płodu, toksyczność przed- i pourodzeniowa;

9) badania na zwierzętach młodocianych;

10) konsekwencje stosowania przed ciążą i w czasie ciąży, w okresie karmienia, w okresie rozwoju potomstwa;

11) tolerancja miejscowa;

12) inne badania toksyczności i badania wykonane w celu wyjaśnienia szczególnych problemów.

Ocenę badań toksykologicznych przeprowadza się w określonym porządku logicznym, tak aby łączyła ona wszystkie istotne dane wyjaśniające pewne efekty i zjawiska. Ekstrapolację danych ze zwierząt na człowieka przeprowadza się, z uwzględnieniem:

1) zastosowanych gatunków zwierząt;

2) liczby zastosowanych zwierząt;

3) zastosowanych dróg podania;

4) zastosowanych dawek;

5) okresu podawania związku lub czasu trwania badania;

6) narażenia układowego u poszczególnych gatunków przy najwyższym poziomie dawkowania niepowodującym wystąpienia efektów szkodliwych (NOAEL) w stosunku do narażenia człowieka otrzymującego najwyższe dawki zalecane do stosowania u ludzi; zaleca się przedstawienie odpowiednich tabel i wykresów podsumowujących te informacje;

7) efektów działania substancji czynnej obserwowanych w badaniach nieklinicznych w odniesieniu do spodziewanych lub obserwowanych u ludzi.

Jeżeli zastosowano badania alternatywne do badań na całych zwierzętach, omawia się ich wartość naukową.

Kompleksowy przegląd i wnioski na podstawie badań nieklinicznych określają właściwości produktu leczniczego przeznaczonego dla ludzi i pozwalają na sformułowanie logicznych, odpowiednio przedyskutowanych wniosków, potwierdzających bezpieczeństwo produktu leczniczego przeznaczonego do zastosowania klinicznego. Uwzględniając wyniki badań farmakologicznych, farmakokinetycznych i toksykologicznych, omawia się znaczenie uzyskanych wyników odnośnie do bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego u ludzi - odpowiednio do danych zamieszczonych w drukach informacyjnych.

2.5. Przegląd kliniczny

Wprowadzenie

Przegląd kliniczny ma zapewnić krytyczną analizę danych klinicznych zawartych w CTD. Przegląd kliniczny odnosi się do danych dotyczących stosowania produktu leczniczego przedstawionych w kompleksowym podsumowaniu klinicznym, do poszczególnych sprawozdań z badań (wytyczna ICH: ICH Harmonised Tripartite Guideline Structure and content of clinical study reports (ICH E3), zwana dalej "ICH E3") i do innych, istotnych sprawozdań. Przegląd kliniczny musi zawierać streszczenie, wnioski i wyjaśnienie znaczenia tych danych. Podsumowanie kliniczne przedstawia szczegółowe streszczenie informacji klinicznych zawartych w CTD, a Przegląd kliniczny zawiera szczegółowe omówienie i interpretację tych obserwacji, łącznie z wszelkimi innymi, istotnymi informacjami, tak jak istotne dane z badań na zwierzętach lub zagadnienia związane z jakością produktu leczniczego, które mogą mieć konsekwencje kliniczne.

Przegląd kliniczny jest przeznaczony głównie do wykorzystania przez właściwe organy w trakcie oceniania klinicznej części wniosku o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego. Przegląd ten powinien stanowić także przydatne źródło odniesień do ogólnych wyników klinicznych. Przegląd kliniczny powinien opisywać zarówno mocne strony, jak i ograniczenia wyników programu rozwoju produktu leczniczego i opracowywania wyników badań, analizować korzyści i ryzyko związane ze stosowaniem produktu leczniczego zgodnie z jego przeznaczeniem, opisywać, w jakim zakresie wyniki badań potwierdzają zapisy w istotnych częściach druków informacyjnych.

Przegląd kliniczny musi:

1) zawierać opis i wyjaśnienie ogólnego podejścia do badań klinicznych nad produktem leczniczym, włącznie z najważniejszymi decyzjami w zakresie planowania badań;

2) zawierać ocenę jakości programu i realizacji badań oraz oświadczenie na temat zgodności z wymaganiami Dobrej Praktyki Klinicznej (Good Clinical Practice (GCP)), zwanej dalej "GCP";

3) przedstawiać zwięzły przegląd wyników badań klinicznych, łącznie z ich istotnymi ograniczeniami, w szczególności brak porównań ze szczególnie istotnym aktywnym produktem porównawczym lub brak informacji na temat niektórych populacji pacjentów, istotnych punktów końcowych bądź też na temat stosowania produktu leczniczego w terapii wielolekowej;

4) przedstawiać ocenę korzyści i ryzyka na podstawie wniosków z istotnych badań klinicznych, łącznie z omówieniem, na ile uzyskane wyniki w zakresie skuteczności i bezpieczeństwa uzasadniają prawidłowość proponowanej dawki i docelowego wskazania, a także ocenę, w jakim stopniu informacja dotycząca przepisywania produktu leczniczego i inne metody mogą zoptymalizować korzyści i ograniczyć ryzyko;

5) omawiać problemy związane ze skutecznością lub bezpieczeństwem, napotkane w trakcie prac rozwojowych, jak też sposoby dokonanej oceny i rozwiązania tych problemów;

6) analizować nierozwiązane problemy, wyjaśniać, dlaczego nie powinno ich się uważać za bariery uniemożliwiające dopuszczenie produktu leczniczego do obrotu, opisywać plany rozwiązania tych problemów;

7) wyjaśniać podstawy ważnych lub wyjątkowych aspektów zawartych w drukach informacyjnych.

Przegląd kliniczny powinien być dokumentem względnie krótkim, liczącym około 30 stron. Jego długość będzie jednak zależeć od stopnia złożoności wniosku. Zaleca się zamieszczanie w tekście wykresów i zwięzłych tabel, aby skrócić dokument i ułatwić jego zrozumienie. Nie powtarza się materiału przedstawionego w całości w innym miejscu dokumentacji; zaleca się natomiast podawanie odnośników do bardziej szczegółowych opisów w podsumowaniu klinicznym lub w Module 5.

Spis treści

2.5.1. Uzasadnienie prac rozwojowych nad produktem leczniczym

2.5.2. Przegląd biofarmaceutyki

2.5.3. Przegląd farmakologii klinicznej

2.5.4. Przegląd skuteczności

2.5.5. Przegląd bezpieczeństwa

2.5.6. Wnioski na temat korzyści i ryzyka

2.5.7. Piśmiennictwo

Szczegółowe omówienie zawartości poszczególnych części przeglądu klinicznego

2.5.1. Uzasadnienie prac rozwojowych nad produktem leczniczym

Uzasadnienie prac rozwojowych nad produktem leczniczym powinno:

1) określać klasę farmakologiczną produktu leczniczego;

2) opisywać określony stan zaburzeń klinicznych/patofizjologicznych, który dany produkt leczniczy ma leczyć, któremu ma zapobiegać lub który ma diagnozować (docelowe wskazanie);

3) zwięźle podsumowywać naukowe uzasadnienie prac badawczych nad produktem leczniczym pod kątem określonych wskazań;

4) zwięźle opisywać program badań klinicznych nad produktem leczniczym, w tym będących w toku i planowanych badań klinicznych, oraz podstawę dla decyzji o złożeniu wniosku na tym, a nie innym etapie programu; zwięźle opisywać plany wykorzystania danych klinicznych - wytyczna ICH: ICH Harmonised Tripartite Guideline Ethnic Factors in the Acceptability of Foreign Clinical Data (CH E5), zwana dalej "ICH E5";

5) wyjaśniać zgodność lub brak zgodności z aktualnymi, standardowymi, przyjętymi w badaniach naukowych metodami planowania, przeprowadzania i analizowania badań. Powinno być przytoczone stosowne piśmiennictwo. W przeglądzie przytacza się wytyczne i zalecenia, przynajmniej obowiązujące w regionie lub regionach, w których przegląd kliniczny jest składany, i omawia jednocześnie sposób realizacji tych zaleceń. Przegląd powinien zawierać odniesienia do formalnych dokumentów doradczych, w szczególności takich jak protokoły oficjalnych spotkań, oficjalne wytyczne, pisma wystosowane przez organy rejestracyjne, przy czym kopie tych dokumentów załącza się w części Modułu 5 zawierającej bibliografię.

2.5.2. Przegląd biofarmaceutyki

Niniejszy punkt ma przedstawiać krytyczną analizę wszelkich istotnych zagadnień związanych z biodostępnością, które mogłyby wpłynąć na skuteczność i bezpieczeństwo produktów leczniczych przeznaczonych do wprowadzenia do obrotu, w szczególności zależność postaci i mocy produktu leczniczego, różnice pomiędzy produktem leczniczym przeznaczonym do wprowadzenia do obrotu i produktami leczniczymi stosowanymi w badaniach klinicznych oraz wpływ pokarmu na ekspozycję.

2.5.3. Przegląd farmakologii klinicznej

Celem tej części jest przedstawienie w CTD krytycznej analizy farmakokinetyki (PK), farmakodynamiki (PD) i powiązanych danych z badań in vitro. Analiza ta uwzględnia wszystkie istotne dane i wyjaśnia, dlaczego i w jaki sposób dane te przemawiają na korzyść wyciągniętych wniosków. W analizie tej kładzie się szczególny nacisk na nietypowe wyniki oraz stwierdzone i potencjalne problemy albo podkreśla brak tych ostatnich. W tym punkcie omawia się:

1) farmakokinetykę - przykłady: PK porównawcza u zdrowych osób, pacjentów i populacji szczególnych; PK w powiązaniu z czynnikami wewnątrzpochodnymi (np. wiek, płeć, rasa, upośledzenie funkcji nerek i wątroby) i zewnątrzpochodnymi (palenie tytoniu, jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych, dieta), szybkość i stopień wchłaniania; dystrybucja, w tym wiązanie się z białkami osocza; szczególne szlaki metaboliczne, w tym wpływ prawdopodobnego polimorfizmu genetycznego oraz tworzenie się aktywnych i nieaktywnych metabolitów: wydalanie; zmiany farmakokinetyki w czasie; zagadnienia z dziedziny stereochemii: klinicznie istotne interakcje farmakokinetyczne z innymi produktami leczniczymi lub innymi substancjami;

2) farmakodynamikę, np. informacje na temat mechanizmu działania, w szczególności wiązanie się produktu leczniczego z określonym receptorem; początek i koniec działania; zależność korzystnych i niekorzystnych efektów farmakodynamicznych od dawki lub stężenia w osoczu - związki pomiędzy PK i PD; farmakodynamiczne uzasadnienie proponowanej dawki i odstępów czasu między kolejnymi dawkami; klinicznie istotne interakcje PD z innymi produktami leczniczymi lub substancjami czynnymi; możliwe różnice genetyczne w odpowiedzi na produkt leczniczy;

3) interpretację i znaczenie wyników badań nad immunogennością, badań w dziedzinie mikrobiologii klinicznej lub innych badań PD charakterystycznych dla danej grupy produktów leczniczych, streszczonych w pkt 2.7.2.4 Podsumowania klinicznego.

2.5.4. Przegląd skuteczności

W tym punkcie przedstawia się krytyczną analizę danych klinicznych istotnych dla skuteczności produktu leczniczego w populacji, dla której jest przeznaczony. Analiza uwzględnia wszystkie istotne dane, zarówno pozytywne, jak i negatywne, a także wyjaśnia, dlaczego i w jaki sposób dane dowodzą prawidłowości zaproponowanych wskazań i informacji podanych w drukach informacyjnych. Wskazuje się te badania, które uważa się za istotne dla oceny skuteczności, a także podaje powody, dla których prawidłowo przeprowadzone i odpowiednio kontrolowane badania nie zostały uznane za istotne. Wymienia się badania zakończone przed czasem i omawia ich znaczenie.

Uwzględnia się następujące zagadnienia:

1) istotne cechy populacji pacjentów, w tym cechy demograficzne, stadium choroby, wszelkie inne potencjalnie istotne zmienne, wszystkie istotne populacje pacjentów wyłączone z kluczowych badań, a także uczestnictwo dzieci i osób w podeszłym wieku (wytyczna ICH: ICH Guideline Clinical Investigation of Medicinal Products in the Paediatric Population (ICH E11), zwana dalej "ICH E11", i wytyczna ICH: ICH Guideline Studies in Support of Special Populations: Geriatrics (ICH E7), zwana dalej "ICH E7"; porusza się aspekty różnic pomiędzy badanymi populacjami oraz populacją, której zgodnie z przewidywaniami będzie podawany produkt leczniczy po jego wprowadzeniu do obrotu;

2) konsekwencje programów badań, łącznie z doborem pacjentów, czasem trwania badań, wyborem punktów końcowych i grupy kontrolnej; zwraca się szczególną uwagę na te punkty końcowe, z którymi wiąże się ograniczone doświadczenie; uzasadnia się wykorzystanie zastępczych punktów końcowych oraz omawia walidację wszelkich zastosowanych skal;

3) w przypadku badań mających na celu sprawdzenie, czy badany produkt leczniczy spełnia warunek nie mniejszej skuteczności, przedstawia się dowody potwierdzające, że badanie miało odpowiednią czułość, i uzasadniające dobór marginesu umożliwiającego sprawdzenie, czy badany produkt leczniczy spełnia warunek nie mniejszej skuteczności - wytyczna ICH: ICH Harmonised Tripartite Guideline Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials (ICH E10), zwana dalej "ICH E10";

4) metody statystyczne i wszelkie zagadnienia, które mogłyby wpłynąć na interpretację wyników badań, w tym ważne modyfikacje sposobu zaprojektowania badania, łącznie z oceną punktów końcowych i planowanymi analizami, zgodnie z zapisami w oryginalnym protokole; uzasadnienie dla wszelkich nieplanowanych analiz; procedury postępowania z brakującymi danymi; korekty uwzględniające liczne punkty końcowe;

5) podobieństwa i różnice wyników różnych badań lub wyników uzyskanych w różnych podgrupach pacjentów objętych badaniami oraz ich wpływ na interpretację danych dotyczących skuteczności;

6) zaobserwowane korelacje pomiędzy skutecznością, dawką i zalecanym sposobem dawkowania dla każdego wskazania, zarówno w populacji ogólnej, jak i w różnych podgrupach pacjentów - wytyczna ICH: ICH Guideline Ethnic Factors in the Acceptability of Foreign Clinical Data (ICH E4), zwana dalej "ICH E4";

7) w stosownych przypadkach uzasadnienie, że dane pochodzące z jednego regionu będą odpowiednie dla innego regionu - ICH E5;

8) w przypadku produktów leczniczych przeznaczonych do długotrwałego przyjmowania - wyniki dotyczące skuteczności powiązane z długotrwałym utrzymaniem skuteczności oraz określeniem dawkowania w dłuższym okresie; uwzględnia się możliwość pojawienia się tolerancji;

9) dane sugerujące, że można uzyskać lepsze wyniki leczenia, monitorując stężenia produktu leczniczego w osoczu, łącznie z dokumentacją na temat optymalnego zakresu stężeń w osoczu;

10) znaczenie kliniczne obserwowanych efektów;

11) charakter i wielkość spodziewanych korzyści klinicznych oraz uzasadnienie dla takich oczekiwań, jeżeli za podstawę zostały przyjęte zastępcze punkty końcowe;

12) skuteczność w populacjach specjalnych. Jeżeli stwierdzana skuteczność nie jest poparta dostatecznymi danymi klinicznymi w danej populacji, przedstawia się uzasadnienie dla ekstrapolowania wyników skuteczności w populacji ogólnej.

2.5.5. Przegląd bezpieczeństwa

Celem tego punktu jest przedstawienie zwięzłej, krytycznej analizy danych na temat bezpieczeństwa, ze zwróceniem uwagi, w jaki sposób wyniki potwierdzają i uzasadniają zapisy zawarte w drukach informacyjnych. Krytyczna analiza bezpieczeństwa uwzględnia:

1) charakterystykę działań niepożądanych w danej klasie farmakologicznej; opisuje się rozwiązania zastosowane w celu monitorowania podobnych działań;

2) specjalne rozwiązania w zakresie monitorowania poszczególnych działań niepożądanych np. związanych ze wzrokiem, wydłużenie odstępu QT;

3) istotne informacje na temat toksyczności u zwierząt oraz jakości produktu leczniczego; uwzględnia się wyniki, które wpływają lub mogą wpływać na ocenę bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego w praktyce klinicznej,

4) rodzaj populacji pacjentów i zakres ekspozycji, zarówno ze strony produktu leczniczego badanego, jak i terapii kontrolnych; uwzględnia się ograniczenia bazy danych dotyczących bezpieczeństwa np. związanych z kryteriami włączenia/wykluczenia i charakterystyką demograficzną pacjentów biorących udział w badaniu, oraz omawia konsekwencje takich ograniczeń w kontekście przewidywanego bezpieczeństwa produktu leczniczego wprowadzonego do obrotu;

5) zwykle występujące i niekwalifikowane jako ciężkie zdarzenia niepożądane, z odwołaniami do zestawień tabelarycznych tego typu działań, w odniesieniu do produktu leczniczego badanego i produktów leczniczych stosowanych jako kontrolne, przedstawionych w podsumowaniu klinicznym; omówienie musi być zwięzłe i musi dotyczyć działań o częstości występowania względnie wysokiej, większej niż obserwowana w przypadku placebo oraz działań, co do których wiadomo, że występują u osób stosujących aktywną kontrolę, lub po podaniu innych produktów leczniczych należących do tej samej klasy terapeutycznej; szczególnie istotne są działania, które występują znacznie częściej lub znacznie rzadziej bądź też są bardziej problematyczne (pod względem czasu utrzymywania się oraz stopnia nasilenia) w przypadku produktu leczniczego badanego oraz w przypadku produktów leczniczych podawanych w grupach z aktywną kontrolą;

6) ciężkie zdarzenia niepożądane (odwołania do odpowiednich danych tabelarycznych z Podsumowania klinicznego); w tym punkcie omawia się bezwzględną liczbę i częstość występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych, w tym zgonów, oraz inne istotne zdarzenia niepożądane (np. zdarzenia prowadzące do przerwania leczenia lub do zmiany dawki), a także porównanie wyników po podaniu produktu leczniczego badanego i po zastosowaniu preparatów kontrolnych; podaje się wszelkie wnioski dotyczące związku przyczynowego (lub jego braku) z produktem leczniczym; uwzględnia się wyniki badań laboratoryjnych odzwierciedlające rzeczywiste lub możliwe, poważne medyczne skutki leczenia;

7) podobieństwa i różnice wyników uzyskanych w różnych badaniach oraz ich wpływ na interpretację danych dotyczących bezpieczeństwa,

8) wszelkie różnice w częstości występowania zdarzeń niepożądanych w podgrupach populacyjnych, obejmujących podgrupy wydzielone na podstawie czynników demograficznych, masy ciała, współistniejących chorób, jednoczesnego podawania innych produktów leczniczych lub polimorficznego metabolizmu;

9) związek zdarzeń niepożądanych z dawką, schematem dawkowania i czasem trwania leczenia;

10) bezpieczeństwo w trakcie długotrwałego przyjmowania - E1A;

11) metody zapobiegania, łagodzenia lub leczenia zdarzeń niepożądanych;

12) reakcje spowodowane przedawkowaniem, potencjalnym uzależnieniem, nasilaniem się objawów po zaprzestaniu leczenia, nadużywaniem produktu leczniczego bądź też brak danych dotyczących tych zagadnień;

13) doświadczenie związane z obecnością produktu leczniczego na rynku światowym; należy w skrócie omówić następujące zagadnienia:

a) zakres doświadczenia na całym świecie,

b) wszelkie zidentyfikowane nowe lub odmienne problemy z bezpieczeństwem,

c) wszelkie działania organów rejestracyjnych związane z bezpieczeństwem;

14) uzasadnienie dla stwierdzenia, że dane pochodzące z jednego regionu będą odpowiednie do wykorzystania w innym regionie (ICH E5).

2.5.6. Wnioski w zakresie korzyści i ryzyka

Celem tego punktu jest połączenie w całość wszystkich wniosków zamieszczonych w poprzednich punktach, dotyczących biofarmaceutyki, farmakologii klinicznej, skuteczności i bezpieczeństwa produktu leczniczego, oraz ogólne oszacowanie korzyści i ryzyka wynikających ze stosowania tego produktu leczniczego w praktyce klinicznej. Omawia się tu również konsekwencje wszelkich odstępstw od informacji lub wytycznych zawartych w przepisach oraz wszelkie istotne ograniczenia w zakresie dostępu do danych. Ocena ta powinna dotyczyć istotnych aspektów proponowanej treści druków informacyjnych. W tym punkcie uwzględnia się także ryzyko i korzyści wynikające ze stosowania produktu leczniczego w porównaniu z dostępnymi alternatywnymi metodami leczenia lub brakiem leczenia w przypadku chorób, w których brak jakiegokolwiek leczenia stanowi opcję możliwą do zaakceptowania z medycznego punktu widzenia; punkt ten powinnien jasno przedstawić przewidywane miejsce produktu leczniczego w grupie produktów leczniczych przeznaczonych dla danego wskazania. Jeżeli istnieją pewne rodzaje ryzyka w przypadkach osób innych niż osoby, które będą otrzymywać produkt leczniczy, omawia się je np. ryzyko pojawienia się opornych na produkt leczniczy szczepów bakteryjnych w przypadku powszechnego stosowania antybiotyku w leczeniu łagodnych chorób. Nie przytacza się tu jednak ponownie analiz przedstawionych w poprzednich punktach. Ten punkt można potraktować skrótowo, gdy nie stwierdzono żadnych szczególnych problemów i produkt leczniczy należy do dobrze poznanej klasy farmakologicznej.

Zakłada się, że analiza korzyści i ryzyka będzie zwięzła, musi zawierać najważniejsze wnioski i omawiać problemy istotne dla każdego z wymienionych punktów:

1) skuteczność produktu leczniczego w każdym proponowanym wskazaniu;

2) istotne obserwacje związane z bezpieczeństwem i wszelkie sposoby ewentualnego zwiększenia bezpieczeństwa;

3) zależności dawka-odpowiedź i dawka-toksyczność; optymalne zakresy dawek i schematy dawkowania;

4) skuteczność i bezpieczeństwo w subpopulacjach np. podzielonych według wieku, płci, cech etnicznych, funkcjonowania narządów, stopnia ciężkości choroby i polimorfizmu genetycznego;

5) dane dotyczące dzieci w różnych grupach wiekowych, jeżeli zachodzi taka potrzeba, jak też wszelkie plany programu rozwojowego dotyczącego leczenia dzieci;

6) wszelkie rodzaje ryzyka wystąpienia u pacjenta znanych i potencjalnych interakcji, w tym interakcji produktu leczniczego z pokarmami i z innymi produktami leczniczymi, jak też zalecenia dotyczące stosowania produktu leczniczego;

7) wszelkie ewentualne skutki podania produktu leczniczego, które mogłyby wpłynąć na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługi maszyn.

Wybrane przykłady zagadnień i problemów, które mogłyby uzasadniać konieczność przedstawienia bardziej szczegółowego omówienia korzyści i ryzyka:

1) produkt leczniczy przeznaczony jest do leczenia choroby, która nie jest chorobą śmiertelną, jednak cechuje się stwierdzoną lub ewentualną dużą toksycznością, np. jest zdecydowanie rakotwórczy, teratogenny, proarytmiczny (wpływ na odstęp QT) lub ewentualnie hepatotoksyczny;

2) proponowane stosowanie opiera się na zastępczym punkcie końcowym i występuje dobrze udokumentowana znaczna toksyczność;

3) bezpieczne i skuteczne stosowanie produktu leczniczego wymaga potencjalnie trudnego wyboru lub podejścia terapeutycznego, do którego niezbędne są specjalna wiedza lub doświadczenie lekarza bądź też przeszkolenie pacjenta.

2.5.7. Piśmiennictwo

Dołącza się wykaz wykorzystanych pozycji z piśmiennictwa, w sposób zgodny z zasadami Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals przyjętymi przez Międzynarodowy Komitet Redaktorów Czasopism Medycznych (International Committee of Medical Journal Editors) - pierwsza wersja Jednolitych wymagań dotyczących prac złożonych do druku w czasopismach biomedycznych (ang. Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals) została sporządzona przez Vancouver Group i opublikowana w 1979 r. lub z systemem stosowanym w Chemical Abstracts Service (CAS). Kopie wszystkich pozycji z piśmiennictwa cytowanych w przeglądzie klinicznym zamieszcza się w pkt 5.4. w Module 5.

2.6. Streszczenie danych nieklinicznych

Tabelaryczne i pisemne streszczenia danych nieklinicznych

Wytyczne do pisemnych streszczeń danych nieklinicznych

Wstęp

Wytyczne stanowią wskazówki do przygotowania pisemnych streszczeń nieklinicznych danych farmakologicznych, farmakokinetycznych i toksykologicznych. Nie wskazują wymaganych badań. Określają jedynie odpowiedni format prezentacji uzyskanych danych nieklinicznych.

Wytyczne przedstawiają kolejność i zawartość części pisemnych streszczeń danych nieklinicznych. W celu jak najlepszego przedstawienia informacji i ułatwienia zrozumienia i oceny wyników, podmiot odpowiedzialny może dokonywać własnych modyfikacji formatu.

Jeżeli jest to właściwe, omawia się efekty zależne od wieku i płci. Przedstawia się istotne spostrzeżenia dotyczące stereoizomerów i metabolitów, jeżeli takie występują. Należy konsekwentnie stosować te same jednostki w pisemnych streszczeniach danych nieklinicznych lub zamieścić tabele zawierające zależności pomiędzy zastosowanymi jednostkami.

W części Dyskusja i wnioski zgromadzone są informacje z zakresu badań i gatunków oraz porównane jest narażenie zwierząt i ludzi po podaniu dawki maksymalnej.

Ogólna prezentacja zagadnień

Kolejność przedstawiania informacji w obrębie poszczególnych punktów.

Jeżeli to możliwe, badania in vivo powinny być poprzedzone badaniami in vitro. Jeżeli w częściach "Farmakokinetyka" i "Toksykologia" występuje wiele badań tego samego typu, należy je uporządkować w zależności od gatunku, drogi podania, a następnie od czasu trwania; jako pierwsze opisuje się badania trwające najkrócej.

Gatunki zwierząt omawia się w następującej kolejności:

1) mysz;

2) szczur;

3) chomik;

4) inne gryzonie;

5) królik;

6) pies;

7) naczelne;

8) inne ssaki nienależące do gryzoni;

9) gatunki niebędące ssakami.

Drogi podania omawia się w następującej kolejności:

1) droga przewidziana do stosowania u człowieka;

2) podanie doustne;

3) podanie dożylne;

4) podanie domięśniowe;

5) podanie dootrzewnowe;

6) podanie podskórne;

7) podanie wziewne;

8) podanie miejscowe;

9) inne.

Zastosowanie tabel i rycin

Streszczenia danych nieklinicznych powinny składać się głównie z tekstu, jednak niektóre informacje można przedstawić w formie tabel lub rycin. Przykłady formatów, które mogą być zamieszczone w pisemnych streszczeniach, przedstawiono w załączniku A.

Dla określenia optymalnej struktury pisemnych streszczeń tabele i ryciny można zamieścić w tekście lub mogą też być zgrupowane na końcu każdego pisemnego streszczenia danych nieklinicznych.

W tekście umieszcza się odsyłacz do Tabelarycznego streszczenia danych, w następującej postaci: Tabela XX, numer badania/sprawozdania.

Objętość pisemnych streszczeń danych nieklinicznych

Zaleca się, aby całkowita objętość trzech pisemnych streszczeń danych nieklinicznych nie przekraczała 100-150 stron.

Kolejność streszczeń pisemnych i tabelarycznych

Zaleca się następującą kolejność streszczeń:

1) wprowadzenie;

2) pisemne streszczenie danych farmakologicznych;

3) tabelaryczne streszczenie danych farmakologicznych;

4) pisemne streszczenie danych farmakokinetycznych;

5) tabelaryczne streszczenie danych farmakokinetycznych;

6) pisemne streszczenie danych toksykologicznych;

7) tabelaryczne streszczenie danych toksykologicznych.

Wytyczne do tabelarycznych streszczeń danych nieklinicznych

Zaleca się, aby tabelaryczne streszczenia danych zawartych w części nieklinicznej CTD były przygotowane zgodnie ze schematem przedstawionym w wytycznych. Jeżeli jest to uzasadnione, podmiot odpowiedzialny może modyfikować przyjęty schemat, aby ułatwić zrozumienie i ocenę wyników.

Wytyczne nie wskazują wymaganych badań, określają sposób prezentacji wyników w postaci tabel. W uzasadnionych przypadkach podmiot odpowiedzialny może dodawać lub usuwać zagadnienia z przytoczonych wzorów. Jedna tabela może zawierać wyniki z kilku badań albo wyniki z jednego badania można przedstawiać w kilku tabelach.

Zalecane do prezentowania w tabelarycznym streszczeniu danych nieklinicznych schematy tabel przedstawiono w załącznikach B i C.

Załącznik B zawiera szablony stosowane przy przygotowywaniu tabel. Szablony zawierają przypisy (kursywą) objaśniające sposób ich przygotowania (informacje zapisane kursywą mogą zostać usunięte po przygotowaniu tabel).

Załącznik C przedstawia przykłady streszczeń tabelarycznych.

Załączniki dostarczają dodatkowych wskazówek dotyczących zawartości tabel w streszczeniach tabelarycznych. Bierze się pod uwagę, że w niektórych regionach przegląd streszczeń tabelarycznych (wraz ze streszczeniami pisemnymi) jest głównym przeglądem informacji nieklinicznych. Prezentacja danych w formie przedstawionej w szablonach i przykładach zapewnia wystarczający poziom dostępnych szczegółów i dostarcza zwięzłego przeglądu odpowiednich informacji.

Badania wykonane na zwierzętach młodocianych podaje się w formie tabel z zastosowaniem szablonów odpowiednich dla tego typu badań.

Przygotowując tabelaryczne streszczenia danych nieklinicznych, należy zachować kolejność zastosowaną w pisemnych streszczeniach danych nieklinicznych.

Zawartość pisemnych i tabelarycznych streszczeń danych nieklinicznych

2.6.1. Wprowadzenie

Celem tego punktu powinno być zapoznanie osoby oceniającej z produktem leczniczym i jego proponowanym zastosowaniem klinicznym. W tym punkcie podaje się:

1) zwięzłą informację dotyczącą budowy farmaceutycznej (jeżeli jest to możliwe, załącza się rycinę przedstawiającą budowę produktu leczniczego), jego właściwości farmakologicznych;

2) informacje dotyczące proponowanych wskazań klinicznych produktu leczniczego, dawkowania i czasu leczenia.

2.6.2. Streszczenie danych dotyczących farmakologii w formie tekstowej

W tym punkcie informacje przedstawia się w następującej kolejności:

1) zwięzłe podsumowanie;

2) farmakodynamika związana ze wskazaniami;

3) farmakodynamika niezwiązana ze wskazaniami;

4) farmakologia bezpieczeństwa;

5) farmakodynamiczne interakcje produktu leczniczego;

6) dyskusja i wnioski;

7) tabele i ryciny (tutaj albo załączone w tekście).

2.6.2.1. Zwięzłe podsumowanie

Główne spostrzeżenia z badań farmakologicznych należy zwięźle podsumować i ocenić na około 2-3 stronach. Punkt ten powinien rozpocząć się krótkim opisem danych farmakologicznych i wskazaniem istotnych aspektów, takich jak włączenie lub wyłączenie szczególnych danych, na przykład brak odpowiedniego modelu zwierzęcego.

2.6.2.2. Farmakodynamika związana ze wskazaniami

W punkcie tym omawia się i ocenia badania farmakodynamiczne (Definicje - ICH Guideline S7, Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals) efektów związanych ze wskazaniami. O ile to możliwe, przydatne może być powiązanie danych farmakologicznych produktu leczniczego, takich jak selektywność, bezpieczeństwo, siła działania, z dostępnymi danymi na temat produktów leczniczych z tej samej grupy.

2.6.2.3. Farmakodynamika niezwiązana ze wskazaniami

W punkcie tym podsumowuje się wyniki badań nad efektami farmakodynamicznymi niezwiązanymi ze wskazaniami (Definicje - ICH Guideline S7, Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals). O ile to możliwe, omawia się je według układów narządowych.

2.6.2.4. Farmakologia bezpieczeństwa

W tym punkcie omawia się i ocenia dane dotyczące farmakologii bezpieczeństwa, zgodnie z wytyczną ICH Guideline S7, Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals. W niektórych przypadkach dane dotyczące oddziaływania farmakodynamicznego niezwiązanego ze wskazaniami pozwalają przewidzieć lub oszacować potencjalne działania niepożądane mogące wystąpić u ludzi. W takich przypadkach badania farmakodynamiki niezwiązanej ze wskazaniami i farmakologii bezpieczeństwa omawia się łącznie.

2.6.2.5. Farmakodynamiczne interakcje produktu leczniczego

Jeżeli takie wykonano, badania farmakodynamicznych interakcji produktu leczniczego omawia się w tym punkcie.

2.6.2.6. Dyskusja i wnioski

Przeprowadza się ocenę farmakologiczną oraz znaczenia powstałych problemów.

2.6.2.7. Tabele i ryciny

Tabele tekstowe i ryciny zamieszcza się w odpowiednich miejscach tekstu streszczeń lub na końcu streszczenia.

2.6.3. Streszczenie danych dotyczących farmakologii w formie tabel

Wzór tabelarycznego streszczenia danych farmakologicznych określa załącznik B.

2.6.4. Streszczenie danych dotyczących farmakokinetyki w formie tekstowej

Kolejność omawiania danych w Pisemnym streszczeniu danych farmakokinetycznych jest następująca:

1) zwięzłe podsumowanie;

2) metody analityczne;

3) wchłanianie;

4) dystrybucja;

5) metabolizm;

6) wydalanie;

7) farmakodynamiczne interakcje produktu leczniczego;

8) inne badania farmakokinetyczne;

9) dyskusja i wnioski;

10) tabele i ryciny (tutaj albo załączone w tekście).

2.6.4.1. Zwięzłe podsumowanie

Omówienie głównych spostrzeżeń z badań farmakokinetycznych przedstawia się zwięźle w dokumencie nieprzekraczającym 3 stron. Punkt ten powinien rozpoczynać się krótkim opisem zakresu oceny farmakokinetycznej, w której, w szczególności przedstawia się informację, czy w badaniach farmakologicznych i toksykologicznych zastosowano te same gatunki i szczepy zwierząt oraz czy skład podawanego preparatu był podobny lub taki sam.

2.6.4.2. Metody analityczne

Ten punkt powinien zawierać podsumowanie metod analitycznych zastosowanych do badania prób biologicznych, z włączeniem ustalenia granicy oznaczalności zastosowanej metody analitycznej. Jeżeli jest to możliwe, w tym punkcie omawia się dane dotyczące walidacji metod analitycznych i trwałości prób biologicznych. Potencjalny wpływ różnych metod analizy na interpretację wyników omawia się w dalszych punktach.

2.6.4.3. Wchłanianie

Przedstawia się podsumowanie następujących danych:

1) wchłanianie - stopień i szybkość wchłaniania, badania in vitro i in situ;

2) parametry kinetyczne, biorównoważność lub biodostępność - badania farmakokinetyczne w surowicy, osoczu lub krwi.

2.6.4.4. Dystrybucja

Przedstawia się podsumowanie następujących danych:

1) badanie rozmieszczenia w tkankach;

2) badanie wiązania i dystrybucji w komórkach krwi;

3) badania przenikania przez łożysko.

2.6.4.5. Metabolizm - porównanie międzygatunkowe

Przedstawia się podsumowanie następujących danych:

1) budowa chemiczna i ilościowy udział metabolitów w próbie biologicznej;

2) możliwe szlaki metaboliczne;

3) metabolizm przedukładowy (żołądkowo-jelitowo-wątrobowy efekt pierwszego przejścia);

4) badania metabolizmu in vitro, z uwzględnieniem udziału cytochromu P 450;

5) indukcja i hamowanie aktywności enzymów.

2.6.4.6. Wydalanie

Przedstawia się podsumowanie następujących danych:

1) drogi i stopień wydalania;

2) wydalanie z mlekiem.

2.6.4.7. Farmakokinetyczne interakcje produktu leczniczego

Jeżeli przeprowadzono badania niekliniczne farmakokinetycznych interakcji produktu leczniczego in vitro i in vivo, przedstawia się podsumowanie.

2.6.4.8. Inne badania farmakokinetyczne

Jeżeli wykonano badania z zastosowaniem nieklinicznych modeli chorób, w szczególności u zwierząt z zaburzeniami funkcji nerek, przedstawia się podsumowanie.

2.6.4.9. Dyskusja i wnioski

Przedstawia się ocenę danych farmakokinetycznych i omówienie znaczenia wszystkich odnotowanych spostrzeżeń.

2.6.4.10. Tabele i ryciny

Tabele i ryciny tekstowe zamieszcza się w tekście lub na końcu streszczenia.

2.6.5. Streszczenie danych dotyczących farmakokinetyki w formie tabel

Wzór tabelarycznego streszczenia danych farmakokinetycznych określa załącznik B.

2.6.6. Streszczenie danych dotyczących toksykologii w formie tekstowej

Kolejność omawiania danych w pisemnym streszczeniu danych toksykologicznych jest następująca:

1) podsumowanie;

2) toksyczność po podaniu jednorazowym;

3) toksyczność po podaniu wielokrotnym;

4) genotoksyczność;

5) rakotwórczość;

6) toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa;

7) badania zwierząt młodocianych;

8) tolerancja miejscowa;

9) inne badania toksyczności;

10) dyskusja i wnioski;

11) tabele i ryciny (tutaj albo załączone w tekście).

2.6.6.1. Zwięzłe podsumowanie

Omówienie spostrzeżeń z badań toksykologicznych przedstawia się w zwięzłej formie, w dokumencie nieprzekraczającym 6 stron. W tym punkcie zakres oceny toksykologicznej może być określony w formie tabeli zestawiającej główne badania toksykologiczne; nie umieszcza się w niej wyników badań, na przykład:

PROGRAM BADAŃ TOKSYKOLOGICZNYCH

* Tę kolumnę załącza się jedynie w przypadku badania metabolitów.

Zakres oceny toksykologicznej opisuje się w stosunku do proponowanego zastosowania klinicznego. Zamieszcza się komentarz odnośnie do spełnienia wymagań GLP.

2.6.6.2. Toksyczność po podaniu jednorazowym

Omówienie danych z badań po podaniu jednorazowym przedstawia się w porządku według zastosowanego gatunku i drogi podania. W niektórych przypadkach może być pomocne przedstawienie danych w formie tabeli.

2.6.6.3. Toksyczność po podaniu wielokrotnym, łącznie z odpowiednimi badaniami toksykokinetycznymi

Badania omawia się w porządku według gatunku, drogi podania, czasu trwania, z podaniem zwięzłych informacji o metodyce i z podkreśleniem istotnych spostrzeżeń, w szczególności dotyczących charakteru i stopnia toksyczności wobec narządów docelowych, dawki (narażenia) i zależności odpowiedzi od dawki, najwyższej dawki niewywołującej efektów szkodliwych. Badania wstępne mogą być omówione mniej szczegółowo, przy czym badania podstawowe bezwzględnie muszą spełniać zasady GLP określone w wytycznej ICH: ICH Guideline M3(R2): on non-clinical safety studies for the conduct of human clinical trials and marketing authorisation for pharmaceuticals (ICH M3), zwanej dalej "ICH M3".

2.6.6.4. Genotoksyczność

Omówienie badań przedstawia się w następującym porządku:

1) badania in vitro na komórkach innych niż komórki ssaków;

2) badania in vitro na komórkach ssaków;

3) badania in vivo na ssakach, łącznie z odpowiednimi badaniami toksykokinetycznymi;

4) inne układy.

2.6.6.5. Rakotwórczość, łącznie z odpowiednimi badaniami toksykokinetycznymi

Przedstawia się krótkie uzasadnienie wyjaśniające wybór metody badania i podstawy wyboru wysokiej dawki. Poszczególne badania opisuje się w następującym porządku:

1) badania długookresowe według zastosowanego gatunku, włączając badania zakresu dawkowania, jeżeli badanie to nie mogło być odpowiednio wykonane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym lub w badaniach farmakokinetycznych;

2) badania krótkookresowe lub średniookresowe, z włączeniem badań zakresu dawkowania, jeżeli badanie to nie mogło być odpowiednio wykonane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym lub w badaniach farmakokinetycznych;

3) inne badania.

2.6.6.6. Badania toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa, łącznie z badaniami zakresu dawkowania i odpowiednimi badaniami toksykokinetycznymi

Badania opisuje się w następującej kolejności, podając zwięźle szczegóły dotyczące metodyki i podkreślając istotne spostrzeżenia:

1) płodność i wczesny rozwój zarodka;

2) rozwój zarodka i płodu;

3) rozwój przed- i pourodzeniowy, z uwzględnieniem stanu funkcjonalnego organizmu matki;

4) badania obejmujące podawanie produktu leczniczego potomstwu (zwierzęta młodociane) i dalszą ocenę potomstwa, jeżeli badania takie prowadzono.

Jeżeli zastosowano inny schemat badań, podtytuły również odpowiednio się zmienia.

2.6.6.7. Tolerancja miejscowa

Jeżeli wykonano badania tolerancji miejscowej, omawia się je w porządku według gatunku, drogi podania, czasu trwania, podając zwięźle szczegóły dotyczące metodyki i podkreślając istotne spostrzeżenia.

2.6.6.8. Inne badania toksyczności, jeżeli dotyczy

Jeżeli wykonano inne badania, powinny one zostać podsumowane. Jeżeli dotyczy, podaje się uzasadnienie wykonania badania:

1) antygenowość;

2) immunotoksyczność;

3) badania mechanizmu działania, jeżeli nie były omawiane gdzie indziej;

4) uzależnienie;

5) badania metabolitów;

6) badania zanieczyszczeń;

7) inne badania.

2.6.6.9. Dyskusja i wnioski

Przedstawia się ocenę danych toksykologicznych i omówienie znaczenia wszystkich istotnych spostrzeżeń. Zalecane jest przedstawienie tabel i rycin podsumowujących omawiane informacje.

2.6.6.10. Tabele i ryciny

Tabele i ryciny tekstowe zamieszcza się w tekście lub na końcu streszczenia.

2.6.7. Streszczenie danych dotyczących toksykologii w formie tabel

Wzór tabelarycznego streszczenia danych toksykologicznych określa załącznik B.